Asam arakidonat. Asam arakidonat: sifat, formula, peran biologis. Sumber asam arakidonat Jalur metabolisme asam arakidonat

R.Paul Robertson

Pembentukan eikosanoid. Prostaglandin, metabolit asam arakidonat pertama yang diisolasi, dinamakan demikian karena pertama kali diidentifikasi dalam sperma. Mereka diyakini disekresikan oleh kelenjar prostat. Ketika metabolit aktif lainnya diidentifikasi, menjadi jelas bahwa ada dua jalur utama untuk konversinya - siklooksigenase dan lipoksigenase. Rute sintesis ini secara skematis disajikan pada Gambar. 68-1, dan struktur metabolit tipikal ada pada Gambar. 68-2. Semua produk yang berasal dari siklooksigenase dan lipoksigenase disebut eikosanoid. Produk dari jalur siklooksigenase - Prostaglandin dan tromboksan - adalah prostanoid.

Langkah awal sintesis di kedua jalur metabolisme melibatkan pembelahan asam arakhndonat dari fosfolipid di membran plasma sel. Asam arakidonat bebas kemudian dapat dioksidasi melalui jalur siklooksigenase atau lipoksigenase. Produk pertama dari jalur siklooksigenase adalah prostaglandin G2 endoperoksida siklik (PGG2), yang diubah menjadi prostaglandin H2 (PGN2). PGG2 dan PGN2 berfungsi sebagai mediator utama dalam pembentukan prostaglandin yang aktif secara fisiologis (PGD2, PGE2, PGF2 dan PGI2) dan tromboksan A2 (TCA2). Produk pertama dari jalur 5-lipoksigenase adalah asam 5-hydroperoxyeicosatetraenoic (5-HPETE), yang memediasi pembentukan asam 5-hydroxyeicosatetraenoic (5-HETE) dan leukotrien (LTA4, LTV4, LTC4, LTD4 dan LTE4). Dua asam lemak berbeda dari asam arakidonat, asam 3,11,14-eicosatrienoic (asam dihomo-β-linolenat) dan asam 5,8,11,14,17-eicosapentaenoic, dapat diubah menjadi metabolit. strukturnya mirip dengan eikosanoid ini. Produk prostanoid dari substrat pertama ditandai dengan indeks 1; produk leukotrien substrat ini diberi indeks 3. Produk prostanoid substrat kedua diberi indeks 3, sedangkan produk leukotrien substrat ini diberi indeks 5.

Beras. 68-1. Diagram metabolisme asam arakidonat. Obat yang berbeda bekerja pada langkah enzim yang berbeda, sehingga menghambat reaksi. Jalur metabolisme utama adalah siklooksigenase dan lipoksigenase. Fosfolipase A2 dihambat oleh kortikosteroid dan mepacrine; siklooksigenase - salisilat tertentu, indometasin dan ibuprofen; lipoksigenase - benoxaprofen dan asam nordihydroguaiaretic (NDHA). Imidazol mencegah sintesis TKA2.

Asam arakidonat membentuk prostaglandin, yang ditandai dengan indeks 2, dan leukotrien, yang ditandai dengan indeks 4. Subskrip menunjukkan jumlah ikatan rangkap antara atom karbon dalam rantai samping.

Hampir semua sel memiliki substrat dan enzim yang diperlukan untuk pembentukan beberapa metabolit asam arakidonat, namun perbedaan komposisi enzim jaringan menyebabkan perbedaan dalam produk yang dibentuknya. Eikosanoid disintesis karena dibutuhkan segera dan tidak disimpan dalam jumlah banyak untuk pelepasan berikutnya.

Produk siklooksigenase. Prostaglandin D2, E2, F2? dan I2 terbentuk dari endoperoksida siklik PGG2 dan PGH2. Dari prostaglandin tersebut, PGE2 dan PGI2 memiliki efek fisiologis terluas. PGE2 memiliki efek signifikan di dalam jaringan dan disintesis oleh banyak jaringan. PGI2 (juga disebut prostasiklin) adalah produk utama asam arakidonat di sel endotel dan otot polos dinding pembuluh darah dan di beberapa jaringan nonvaskular. PGI2 berfungsi sebagai vasodilator dan menghambat agregasi trombosit. PGD2 diyakini juga berperan dalam agregasi trombosit dan fungsi otak, dan PGF2? - Dalam fungsi rahim dan ovarium.

Beras. 68-2. Struktur eicosanoid yang aktif secara biologis.

Tromboksan sintetase mengkatalisis penggabungan atom oksigen ke dalam cincin endoperoksida PGN2 untuk membentuk tromboksan. TKA2 disintesis oleh trombosit dan meningkatkan agregasi trombosit.

Produk lipoksigenase. Leukotrien dan GETE adalah produk akhir dari jalur lipoksigenase. Leukotrien mempunyai efek seperti histamin, termasuk menginduksi hiperpermeabilitas vaskular dan bronkospasme, dan tampaknya mempengaruhi aktivitas leukosit. LTC4, LTD4 dan LTE4 telah diidentifikasi sebagai agen anafilaksis yang bereaksi lambat (MRV-A). (Patofisiologi leukotrien dibahas secara rinci di Bab 202.)

Pengaruh obat pada sintesis eikosanoid. Banyak obat menghalangi sintesis eikosanoid dengan menghambat satu atau lebih enzim pada jalur biosintesisnya. Glukokortikoid dan obat antimalaria, seperti kina, mengganggu pemecahan asam arakidonat dari fosfolipid (lihat Gambar 68-1). Siklooksigenase secara langsung dihambat oleh obat antiinflamasi nonsteroid, termasuk salisilat, indometasin, dan ibuprofen. Benoxaprofen, obat antiinflamasi nonsteroid lainnya, menghambat konversi asam arakidonat menjadi GPETE yang dimediasi lipoksigenase. Transamine antidepresan menghambat konversi endoperoksida siklik menjadi PGI2, dan imidazol menghambat sintesis tromboksan. Fakta bahwa suatu obat menghambat sintesis eicosanoid tertentu tidak berarti bahwa kerja obat tersebut secara langsung menyebabkan kekurangan produk tersebut. Sebagian besar obat semacam ini menghambat tahap awal jalur sintesis dan oleh karena itu menghalangi pembentukan bukan hanya satu, tetapi beberapa produk. Selain itu, beberapa obat tersebut memiliki efek lain. Misalnya, indometasin tidak hanya menghambat pembentukan endoperoksida siklik oleh siklooksigenase, tetapi juga dapat mengganggu transpor kalsium melintasi membran, menghambat protein kinase dan fosfodiesterase yang bergantung pada adenosin monofosfat siklik (AMP siklik), dan juga menghambat salah satu enzim yang bertanggung jawab atas proses tersebut. kerusakan PGE2. Tidak ada penghambat sintesis yang benar-benar spesifik dan tidak ada antagonis reseptor spesifik untuk metabolit asam arakidonat individu yang dapat digunakan untuk tujuan terapeutik. Kurangnya obat-obatan tersebut merupakan penghalang penting untuk menetapkan peran metabolit ini dalam proses fisiologis dan patofisiologis.

Metabolisme dan analisis kuantitatif eikosanoid. Metabolit asam arakidonat menyebar dengan cepat secara in vivo. Prostaglandin seri E dan F, meskipun merupakan zat yang stabil secara kimia, hampir seluruhnya dipecah selama perjalanan melalui hati atau paru-paru. Jadi, pada dasarnya seluruh jumlah PGE2 yang tidak termetabolisme yang ditentukan dalam urin terbentuk sebagai hasil sekresi dari ginjal dan vesikula seminalis, sedangkan metabolit PGE2 yang terkandung dalam urin mencirikan sintesisnya (PGE3) di seluruh tubuh. Baik PGI2 dan TKA2 secara kimia tidak stabil dan juga mengalami disimilasi yang cepat. Karena umur PGE2, PGI2, dan TKA2 in vivo pendek, pengukuran jumlah metabolit tidak aktifnya biasanya digunakan sebagai indikator laju pembentukannya. PGE2 diubah menjadi 15-keto-13,14-dihydro-PGE2; PGI2 - menjadi 6-keto-PGF1?, dan TKA2 - menjadi TKB2. Ada lima metode untuk mengukur kandungan metabolit asam arakidonat dalam cairan fisiologis: penentuan kuantitatif aktivitas biologis, radioimunoassay, metode kromatografi, penentuan jumlah reseptor dan spektrometri massa. Saat menggunakan salah satu metode ini, tindakan pencegahan tertentu harus dilakukan saat menangani sampel cairan tubuh karena sintesis prostaglandin dapat meningkat selama pengumpulan sampel ini. Misalnya, jika darah menggumpal atau trombosit tidak dipisahkan secara hati-hati dari plasma, produksi PGE2 dan TKA2 dalam jumlah besar selama pengujian dapat menyebabkan hasil yang salah. Menambahkan penghambat sintesis prostaglandin ke dalam tabung pengumpul darah akan meminimalkan masalah ini.

Fisiologi. Prostaglandin dan leukotrien memiliki reseptor spesifik pada membran plasma sel hati, korpus luteum, kelenjar adrenal, liposit, timosit, rahim, pulau pankreas, trombosit dan sel darah merah. Sebagian besar reseptor ini memiliki kekhususan untuk jenis eicosanoid tertentu. Misalnya, reseptor PGE pada membran plasma sel hati mengikat PGE1 dan PGE2 dengan afinitas tinggi, namun tidak mengikat prostaglandin kelas A, F, dan I. Mekanisme pasca-reseptor dimana pengikatan prostaglandin mengubah fungsi sel adalah tidak dipahami dengan baik. Fungsi fisiologis normal eikosanoid tidak dimediasi melalui plasma darah. Sebaliknya, mereka bertindak sebagai modulator aktivitas biokimia lokal, antar sel dan/atau intraseluler dalam jaringan tempat mereka diproduksi (misalnya, fungsi parakrin). Eikosanoid adalah autokoid, bukan hormon. Kebanyakan dari mereka memiliki umur yang sangat pendek dalam sirkulasi darah karena ketidakstabilan kimianya dan/atau kerusakannya yang cepat.

Lipolisis. PGE2, yang disintesis oleh liposit, memiliki reseptor spesifik di liposit dan merupakan penghambat lipolisis endogen yang kuat. Karena stimulasi lipolisis oleh hormon memerlukan pembentukan AMP siklik, interaksi antara PGE dan adenilat siklase telah dipelajari secara rinci. PGE menghambat lipolisis dengan mengurangi pembentukan AMP siklik sebagai respons terhadap aksi adrenalin, hormon adrenokortikotropik (ACTH), glukagon, dan hormon perangsang tiroid (TSH). Dengan demikian, PGE dapat bertindak sebagai zat antilipolitik endogen dengan mencegah stimulasi hormon pembentukan AMP siklik.

Insulin dan PGE dapat bertindak secara independen satu sama lain dalam efek antilipolitiknya terhadap liposit. Misalnya, insulin, tetapi bukan PGE, menghambat stimulasi lipolisis oleh AMP siklik eksogen pada liposit terisolasi, namun keduanya menghambat pembentukan AMP siklik yang dirangsang oleh hormon. Hal ini menunjukkan bahwa tempat kerja insulin berada di distal tempat rangsangan adenilat siklase. Pada beberapa hewan, PGE menghambat lipolisis yang diinduksi glukagon, sedangkan insulin tidak berpengaruh pada proses ini.

Keseimbangan natrium dan air. Sistem renin-angiotensin-aldosteron berfungsi sebagai pengatur utama homeostasis natrium, dan keseimbangan air dikendalikan terutama oleh vasopresin. Metabolit asam arakidonat mempengaruhi kedua sistem ini. PGE2 dan PGI2 merangsang sekresi renin, dan penghambat sintesis prostaglandin memiliki efek sebaliknya. PGE2 dan PGI2 mengurangi resistensi pembuluh darah ginjal dan meningkatkan aliran darah ginjal; Hal ini menyebabkan redistribusi aliran darah dari lapisan luar korteks ginjal ke daerah juxtamedullary ginjal. Inhibitor sintesis prostaglandin, seperti indometasin dan meklofenamat, sebaliknya, mengurangi aliran darah ginjal secara keseluruhan dan mengalihkan sisanya ke lapisan luar korteks ginjal, yang dapat menyebabkan vasospasme ginjal akut dan gagal ginjal akut, terutama dengan penurunan volume darah yang bersirkulasi dan kondisi edema. PGEg bersifat natriuretik, sedangkan inhibitor siklooksigenase menyebabkan retensi natrium dan air dalam tubuh.

Indometasin juga meningkatkan sensitivitas terhadap vasopresin eksogen, misalnya pada anjing. Sebaliknya, PGE2 mengurangi transportasi air yang dirangsang oleh vasopresiin. Karena kerja PGE2 ini terganggu oleh pemberian AMP dibutirilsiklik, kemungkinan besar PGE2 akan mengganggu stimulasi adenilat siklase oleh vasopresin.

Agregasi trombosit. Trombosit memiliki kemampuan untuk mensintesis PGE2, PGD2 dan TKA2. Signifikansi fisiologis PGE2 dan PGD2 pada fungsi trombosit belum diketahui; TKA2 merupakan stimulator kuat agregasi trombosit; Sebaliknya, PGI2, yang diproduksi di sel endotel dinding pembuluh darah, justru berperan sebagai antagonis kuat agregasi trombosit. TKA2 dan PGI2 dapat memberikan efek sebaliknya, masing-masing menurunkan dan meningkatkan pembentukan siklik AMP dalam trombosit.

Inhibitor sintesis prostaglandin endogen melawan agregasi trombosit. Misalnya, dosis tunggal asam asetilsalisilat dapat menekan agregasi trombosit normal selama 48 jam atau lebih, mungkin dengan menghambat sintesis TKA2 yang dimediasi siklooksigenase. Durasi fase penghambatan siklooksigenase dengan dosis tunggal obat ini pada trombosit lebih lama dibandingkan pada jaringan lain, karena trombosit, tidak seperti sel berinti yang mampu mensintesis protein baru, tidak memiliki struktur yang sesuai untuk pembentukan protein baru. enzim. Akibatnya, kerja asam asetilsalisilat berlanjut hingga trombosit yang baru terbentuk dilepaskan ke dalam darah. Di sisi lain, sel endotel dengan cepat memulihkan aktivitas siklooksigenase setelah penghentian pengobatan dan dengan demikian produksi PGI2 dipulihkan. Inilah salah satu alasan mengapa tubuh pasien yang mengonsumsi asam asetilsalisilat tidak rentan terhadap pembentukan trombus berlebihan. Selain itu, trombosit lebih sensitif terhadap obat dibandingkan sel endotel.

Kerusakan pada endotel dapat menyebabkan terjadinya agregasi trombosit di sepanjang dinding pembuluh darah sehingga menyebabkan penurunan sintesis PGI2 secara lokal sehingga membuka kemungkinan terjadinya agregasi trombosit yang berlebihan pada lokasi kerusakan dinding pembuluh darah.

Efek pada pembuluh darah. Sifat vasoaktif dari metabolit asam arakidonat adalah salah satu efek yang paling luar biasa dari zat ini. PGE2 dan PGI2 adalah vasodilator, dan PGF2?, TKA2 dan LTS4, LTD4, LTE4 adalah vasokonstriktor di sebagian besar area dasar pembuluh darah. Sifat-sifat ini nampaknya merupakan hasil kerja langsungnya pada otot polos dinding pembuluh darah. Jika tekanan darah sistemik dipertahankan dalam norma fisiologis, efek vasodilatasi dari metabolit asam arakidonat menyebabkan peningkatan aliran darah. Namun, jika tekanan darah menurun, aliran darah akan menurun, karena pada hipotensi sistemik, vasokonstriksi yang diinduksi katekolamin akan mengkompensasi efek vasodilatasi prostaglandin. Jadi, ketika menilai pengaruh metabolit asam arakidonat pada aliran darah di dasar pembuluh darah organ tertentu, perlu untuk mengecualikan perubahan signifikan pada tekanan darah sistemik.

Efek pada saluran pencernaan. Prostaglandin seri E juga mempengaruhi pencernaan. Suntikan salah satu prostaglandin PPg atau PGEg ke dalam arteri lambung anjing menyebabkan peningkatan aliran darah dan penghambatan sekresi asam, dan bila diberikan secara oral, beberapa analog PGE secara bersamaan menghambat sekresi asam dan memiliki efek perlindungan langsung pada selaput lendir. saluran pencernaan. Dalam percobaan in vitro, prostaglandin merangsang otot polos saluran pencernaan dan dengan demikian meningkatkan aktivitas motoriknya, namun tidak sepenuhnya jelas apakah efek ini memiliki signifikansi fisiologis.

Transmisi saraf. PGE menghambat pelepasan norepinefrin dari ujung saraf simpatis. Efek PGE pada sekresi neurotransmitter ini tampaknya terjadi pada tingkat prasinaptik, yaitu di area ujung saraf yang terletak proksimal celah sinaptik; ini dapat dibalik dengan meningkatkan konsentrasi kalsium dalam media perfusi. Oleh karena itu, PGEg mampu menekan pelepasan norepinefrin dengan cara menghalangi masuknya kalsium ke dalam sel. Inhibitor sintesis PGEg meningkatkan pelepasan norepinefrin sebagai respons terhadap stimulasi saraf adrenergik.

Katekolamin mempunyai kemampuan untuk melepaskan PGEg dari berbagai jaringan, dan hal ini mungkin terjadi melalui mekanisme yang dimediasi adrenergik. Misalnya, pada jaringan yang dipersarafi seperti limpa, rangsangan saraf atau suntikan norepinefrin menyebabkan pelepasan PGEg. Pelepasan ini dihambat setelah denervasi atau pemberian agen penghambat α-adrenergik. Dengan demikian, stimulus saraf yang mengaktifkan menyebabkan pelepasan norepinefrin, yang pada gilirannya merangsang sintesis dan pelepasan PGEg; PGEg kemudian bertindak melalui umpan balik pada tingkat prasinaps pada ujung saraf, mengurangi jumlah norepinefrin yang dilepaskan.

Fungsi endokrin pankreas. PGEg memiliki efek stimulasi dan penghambatan pada sekresi insulin oleh sel pankreas secara in vitro. In vivo, PGE2 menekan respon insulin terhadap glukosa intravena. Penekanan ini tampaknya spesifik pada glukosa karena respons insulin terhadap sekretagog lain tidak diubah oleh PGE2. Gagasan bahwa PGE2 endogen menghambat sekresi insulin in vivo didukung oleh penelitian tentang penghambat sintesis prostaglandin. Biasanya, obat tersebut meningkatkan sekresi insulin dan meningkatkan toleransi karbohidrat. Pengecualian adalah indometasin, yang menekan sekresi insulin yang diinduksi glukosa dan dapat menyebabkan hiperglikemia. Hasil yang bertentangan dari penelitian indometasin ini kemungkinan besar disebabkan oleh efek selain penghambatan siklooksigenase. Jalur lipoksigenase tampaknya berperan dalam meningkatkan sekresi insulin dengan berpartisipasi dalam proses sekresi stimulus. Dalam hal ini, kemungkinan produk aktif asam arakidonat adalah 12-HPETE.

Luteolisis. Histerektomi selama fase luteal dari siklus ovarium pada domba menghasilkan pelestarian korpus luteum. Hal ini menunjukkan bahwa rahim biasanya menghasilkan zat luteolitik. Dapat diasumsikan bahwa zat tersebut adalah PGE2 karena dapat menyebabkan regresi pada korpus luteum.

Patofisiologi metabolit asam arakidonat. Dalam kebanyakan kasus, perkembangan penyakit apa pun disertai dengan tingkat produksi metabolit asam arakidonat yang terlalu tinggi, namun beberapa kelainan mungkin berhubungan dengan penurunan produksinya. Yang terakhir ini dapat terjadi akibat: kurangnya asupan asam arakidonat (asam lemak esensial dalam makanan); kerusakan jaringan yang diperlukan untuk sintesis prostaglandin, atau karena pengobatan dengan obat yang menghambat enzim dalam rantai sintesis.

Resorpsi tulang: hiperkalsemia akibat penyakit ganas (lihat juga Bab 303 dan 336). Hiperkalsemia berkembang dengan berbagai penyakit ganas pada kelenjar paratiroid. Dalam beberapa kasus, penyebabnya mungkin kelebihan hormon paratiroid sebagai akibat dari produksi otonom oleh jaringan kelenjar paratiroid, atau pembentukan ektopik oleh tumor itu sendiri. Namun, sebagian besar pasien dengan hiperkalsemia akibat keganasan tidak mengalami peningkatan kadar hormon paratiroid dalam plasma, sehingga etiologi hiperkalsemia ini menjadi perhatian yang meningkat.

Prostaglandin E2 adalah pemicu kuat resorpsi tulang dan pelepasan kalsium darinya. Hewan hiperkalsemia yang menerima transplantasi tumor menunjukkan peningkatan produksi PGE2. Perawatan hewan-hewan ini dengan penghambat sintesis PGE2 menyebabkan penurunan konsentrasi prostaglandin ini dan penurunan tingkat hiperkalsemia secara simultan. Demikian pula, pada beberapa pasien yang menderita hiperkalsemia dan tumor ganas, sejumlah besar metabolit PGE2 terdeteksi dalam urin, sedangkan pada pasien dengan konsentrasi kalsium normal dalam darah dan menderita tumor ganas serupa, terjadi peningkatan kadar metabolit PGE2. dalam urin tidak diamati. Obat yang menghambat sintesis prostaglandin. mengurangi konsentrasi kalsium dalam darah pada beberapa pasien yang menderita hiperkalsemia akibat penyakit ganas. Jadi, sekitar 5-10% pasien dengan hiperkalsemia dan tumor ganas mengalami peningkatan produksi PGE, dan mereka mungkin diobati dengan obat yang menghambat sintesis prostaglandin.

Sumber kelebihan jumlah PGE2 dalam darah pasien tersebut belum teridentifikasi. Kita mungkin mengharapkan kompensasi atas kelebihan ini dengan meningkatkan tingkat kerusakan PGE di hati dan paru-paru. Namun, ada kemungkinan bahwa tumor melepaskan PGE2 dalam jumlah besar ke dalam sirkulasi darah sehingga pemecahannya di hati dan paru-paru tidak cukup untuk mengimbangi beban ini. Dengan adanya metastasis di paru-paru, aliran keluar vena dari tumor ini dapat mengalir ke sirkulasi sistemik, melewati jaringan paru-paru. Mekanisme lain yang mungkin terjadi adalah metastasis tulang. Sel tumor dalam kultur mensintesis PGE, sel tumor metastatik di tulang juga dapat mensintesis prostaglandin ini, yang akan bertindak secara lokal menyebabkan resorpsi tulang. Hiperkalsemia akibat keganasan dapat terjadi tanpa adanya metastasis tulang yang terlihat, meskipun perlu dicatat bahwa teknik pencitraan klinis saat ini untuk metastasis tersebut, seperti pemindaian radionuklida, mungkin tidak cukup sensitif untuk mendeteksi banyak lesi kecil.

Resorpsi tulang: rheumatoid arthritis dan kista gigi (lihat Bab 263). Produksi PGE2 yang berlebihan diketahui menyebabkan osteoporosis jukstaartikular dan erosi tulang pada beberapa pasien penderita artritis reumatoid. Membran sinovial yang terkena rematik mensintesis PGE2 dalam kultur jaringan, yang media kulturnya mampu menyebabkan resorpsi tulang; penambahan indometasin ke media kultur sel tersebut menghalangi kemampuan resorpsi ini. Karena indometasin tidak mencegah resorpsi tulang yang disebabkan oleh PGE2 yang terbentuk sebelumnya, diasumsikan bahwa PGE2 yang diproduksi di membran sinovial bertanggung jawab atas aktivitas resorpsi ini.

Sel dari kista gigi jinak juga menginduksi resorpsi tulang dan mensintesis PGE2 dalam kultur jaringan. Sekali lagi, resorpsi yang disebabkan oleh media dari kultur ini dapat dikurangi dengan menambahkan indometasin ke dalamnya sebelum inkubasi. Masalah serupa adalah resorpsi jaringan tulang alveoli gigi pada pasien yang menderita penyakit periodontal, penyakit radang gusi yang umum. Tingkat PGE2 pada gusi selama peradangan lebih tinggi dibandingkan pada jaringan sehat. Dengan demikian, ada kemungkinan bahwa resorpsi tulang dari alveoli gigi mungkin disebabkan, setidaknya sebagian, oleh kelebihan produksi metabolit lokal ini.

Sindrom Barter (lihat Bab 228). Sindrom Barter ditandai dengan peningkatan kadar renin, aldosteron, dan bradikinin dalam plasma; resistensi terhadap efek pressor angiotensin; alkalosis hipokalemia dan penipisan cadangan kalium di ginjal dengan adanya tekanan darah normal. Dasar dugaan peran prostaglandin pada penyakit ini adalah bahwa PGE2 dan PGI2 menstimulasi pelepasan renin dan respons pressor terhadap pemberian angiotensin terhambat oleh efek vasodilatasi dari prostaglandin ini. Peningkatan pelepasan renin menyebabkan peningkatan sekresi aldosterol, yang selanjutnya dapat meningkatkan aktivitas kalikrein urin.

Sejalan dengan ini, peningkatan kadar PGE2 dan b-keto-PGF1? dicatat dalam urin pasien yang menderita sindrom Barter. Pada pasien tersebut, hiperplasia sel interstisial medula ginjal (yang mensintesis PGE dalam kultur) juga terdeteksi. Identifikasi fakta-fakta ini menyebabkan upaya untuk mengobati penyakit ini dengan penghambat sintesis prostaglandin. Indometasin (dan inhibitor lainnya) menghilangkan hampir semua kelainan, kecuali hipokalemia. Dengan demikian, prostaglandin (mungkin PGE2 dan/atau PGI2) dapat memediasi beberapa manifestasi sindrom Barter.

Diabetes melitus (lihat Bab 327). Pemberian glukosa dalam jumlah besar secara intravena kepada individu sehat menyebabkan peningkatan tajam (fase pertama) sekresi insulin ke dalam plasma darah, diikuti oleh respons yang lebih lambat dan lebih lama (fase kedua sekresi insulin). Pada pasien dengan diabetes mellitus tipe II (tidak tergantung insulin, perkembangannya dimulai pada masa dewasa), tidak ada fase pertama pelepasan insulin sebagai respons terhadap pemberian glukosa dan terdapat tingkat penurunan sekresi insulin yang tidak konsisten pada fase kedua. fase. Respon insulin terhadap sekretagog lain seperti arginin, isarin, glukagon dan sekretin dipertahankan. Dengan demikian, pasien diabetes tampaknya memiliki cacat spesifik yang menghalangi persepsi normal sinyal glukosa. Karena PGE menghambat sekresi insulin yang diinduksi glukosa pada orang sehat, inhibitor sintesis prostaglandin endogen telah diresepkan kepada pasien dengan diabetes tipe II untuk menentukan apakah sekresi insulin dapat dipulihkan. Natrium salisilat dan asam asetilsalisilat meningkatkan kadar insulin plasma basal dan mengembalikan sebagian fase pertama respons insulin terhadap glukosa; Sekresi insulin meningkat dan pada fase kedua, toleransi glukosa meningkat.

Paten duktus arteriosus (lihat Bab 185). Percobaan pada hewan telah menetapkan bahwa duktus arteriosus pada domba sensitif terhadap sifat vasodilatasi PGE2, dan zat mirip PGE terdapat di jaringan dinding saluran. Dengan demikian, peningkatan konsentrasi PGE2 endogen dapat menjaga paten duktus arteriosus pada periode prenatal. Karena penghambat sintesis prostaglandin menyebabkan penyempitan duktus arteriosus pada janin domba, upaya telah dilakukan untuk memberikan indometasin kepada bayi prematur dengan duktus arteriosus paten terisolasi. Setelah beberapa hari menjalani pengobatan tersebut, lumen saluran ditutup pada sebagian besar anak, meskipun beberapa dari mereka memerlukan pengobatan kedua, dan pada sejumlah kecil anak, ligasi bedah pada duktus arteriosus tetap diperlukan. Kemungkinan besar memperoleh hasil yang baik dari pengobatan dengan indometasin pada anak-anak yang masa perkembangan intrauterinnya tidak melebihi 35 minggu.

Pasien dengan jenis kelainan jantung bawaan tertentu memerlukan duktus arteriosus paten untuk bertahan hidup. Hal ini penting dalam kasus di mana duktus arteriosus merupakan saluran utama yang melaluinya darah tak teroksigenasi dari lengkung aorta mencapai paru-paru, seperti atresia pulmonal dan atresia atrioventrikular kanan. Karena PGE melemaskan otot polos di duktus arteriosus pada domba, upaya klinis telah dilakukan untuk memberikan PGE intravena untuk mempertahankan paten duktus arteriosus pada domba sebagai alternatif dari pembedahan segera. Pemberian PGE ini menyebabkan peningkatan aliran darah ke paru-paru dalam jangka pendek dan peningkatan saturasi oksigen arteri hingga operasi jantung korektif yang diperlukan dapat dilakukan. Adanya pirau kanan-ke-kiri dalam jumlah besar pada kelainan jantung tersebut memungkinkan seseorang menghindari pemecahan PGE2 yang diberikan secara intravena di paru-paru sebelum memasuki duktus arteriosus. Dalam hal ini, sifat penyakit itu sendiri memfasilitasi pengiriman obat ke tempat kerjanya.

Ulkus peptikum (lihat Bab 235). Peningkatan sekresi asam lambung pada penderita tukak lambung turut menyebabkan kerusakan pada selaput lendir organ tersebut. Ada berbagai analog PGE2 yang menghambat sekresi asam klorida di lambung dan juga bersifat sitoprotektif. Zat-zat tersebut lebih efektif dibandingkan plasebo dalam meredakan nyeri dan mengurangi sekresi asam lambung pada penderita tukak lambung. Selain itu, peningkatan penyembuhan ulkus, yang dinilai secara endoskopi, dilaporkan pada pasien yang menerima analog PGE dibandingkan dengan pasien yang menerima plasebo.

Dismenore (lihat Bab 331). Biasanya, dismenore berhubungan dengan peningkatan kontraktilitas uterus. Fakta bahwa beberapa analgesik yang digunakan untuk mengobati penyakit ini juga menghambat sintesis prostaglandin menunjukkan bahwa metabolit asam arakidonat mungkin berperan dalam patogenesis dismenore. Prostaglandin seri E dan F terdapat di endometrium wanita. Pemberian salah satu dari keduanya secara intravena menyebabkan kontraksi uterus, dan kadar PGF dan PGE dalam darah menstruasi berkurang setelah pemberian inhibitor sintesis prostaglandin. Hasil penelitian terkontrol yang membandingkan efektivitas penghambat sintesis prostaglandin dan plasebo pada wanita yang menderita dismenore menunjukkan perbaikan gejala yang lebih besar setelah terapi obat.

Asma (lihat Bab 202).

Respon inflamasi dan respon imun (lihat Bab 62 dan 260). Obat-obatan seperti asam asetilsalisilat memiliki efek antipiretik, antiinflamasi, dan analgesik. Ada beberapa argumen yang mendukung hubungan antara peradangan dan metabolit asam arakidonat: 1 - rangsangan inflamasi, seperti histamin dan bradikinin, bersamaan dengan peradangan yang diinduksi, juga menyebabkan pelepasan prostaglandin endogen; 2 - leukotrien C4-D4-E4 memiliki efek bronkospastik yang lebih kuat dibandingkan histamin; 3 - beberapa metabolit asam arakidonat menyebabkan vasodilatasi dan hiperalgesia; 4 - kehadiran PGE2 dan LTV4 terdeteksi pada fokus peradangan; sel polimorfonuklear melepaskan zat ini selama fagositosis, dan selanjutnya menyebabkan kemotaksis leukosit; 5 - beberapa prostaglandin menyebabkan peningkatan permeabilitas pembuluh darah, yang merupakan ciri khas dari respon inflamasi yang menyebabkan edema lokal; 6 - Vasodilatasi yang diinduksi PGE tidak dihilangkan dengan atropin, anaprilin, methysergide atau antihistamin, yang dikenal sebagai antagonis dari kemungkinan mediator respon inflamasi lainnya; dengan demikian, PGE mungkin mempunyai efek inflamasi langsung, dan beberapa mediator inflamasi mungkin berfungsi untuk mempengaruhi pelepasan PGE; 7 - beberapa metabolit asam arakidonat dapat menyebabkan nyeri pada hewan percobaan dan hiperalgesia, atau peningkatan sensitivitas nyeri pada manusia; 8-PGE dapat menyebabkan perkembangan demam setelah dimasukkan ke dalam ventrikel otak atau ke dalam hipotalamus hewan percobaan; 9 - zat pirogenik menyebabkan peningkatan konsentrasi prostaglandin dalam cairan serebrospinal, sedangkan penghambat sintesis prostaglandin mengurangi intensitas demam dan mengurangi pelepasan prostaglandin ke dalam cairan serebrospinal.

Metabolit asam arakidonat juga berperan dalam respon imun. PGE2 dalam jumlah kecil dapat menghambat stimulasi limfosit pada manusia yang disebabkan oleh mitogen seperti fitohemagglutinin, dan respons inflamasi mungkin terkait dengan pelepasan metabolit asam arakidonat secara lokal; dengan demikian, zat ini dapat bertindak sebagai modulator negatif fungsi limfosit. Pelepasan PGE oleh limfosit yang terstimulasi mitogen mungkin merupakan bagian dari mekanisme kontrol umpan balik yang mewujudkan aktivitas limfosit. Sensitivitas limfosit terhadap efek penghambatan PGE2 pada manusia meningkat seiring bertambahnya usia, dan indometasin meningkatkan sensitivitas limfosit terhadap kerja mitogen pada orang tua. Kultur limfosit yang diambil dari pasien yang menderita limfogranulomatosis melepaskan lebih banyak PGE2 setelah penambahan fitohemaglutinin, dan sensitivitas limfosit meningkat di bawah pengaruh indometasin. Jika limfosit T penekan dikeluarkan dari kultur yang sesuai, jumlah PGE2 yang disintesis menurun, dan sensitivitas limfosit yang diambil dari pasien dengan limfogranulomatosis dan dari orang sehat menjadi sama. Penekanan imunitas seluler pada pasien yang menderita limfogranulomatosis mungkin disebabkan oleh penghambatan fungsi limfosit oleh prostaglandin E.

Untuk eikosanoid (είκοσι, Orang yunani.-dua puluh) termasuk turunan teroksidasi dari asam eikosanoat: eicosotriene(S20:3), arakidonat(S20:4), Timnodonova(C20:5) asam lemak. Aktivitas eikosanoid sangat bervariasi pada jumlah obligasi rangkap dalam molekul, yang bergantung pada struktur asam lemak asli.

Ada tiga kelompok utama eikosanoid: prostaglandin, leukotrien, tromboksan.

Prostaglandin (Pg) disintesis di hampir semua sel, kecuali eritrosit dan limfosit. Ada jenis prostaglandin A, B, C, D, E, F. Fungsi prostaglandin direduksi menjadi perubahan tonus otot polos bronkus, sistem genitourinari dan pembuluh darah, serta saluran cerna, sedangkan arah perubahannya bervariasi. tergantung pada jenis prostaglandin, jenis sel dan kondisinya. Mereka juga mempengaruhi suhu tubuh.

Prostasiklin adalah subtipe prostaglandin (Pg I), menyebabkan dilatasi pembuluh darah kecil, tetapi juga memiliki fungsi khusus - menghambat agregasi trombosit. Aktivitas mereka meningkat dengan peningkatan jumlah ikatan rangkap pada asam lemak asal. Mereka disintesis di endotel pembuluh darah miokard, rahim, dan mukosa lambung.

Tromboksan (Tx) terbentuk di trombosit, merangsang agregasinya dan menyebabkan vasokonstriksi. Aktivitas mereka sedang menurun dengan peningkatan jumlah ikatan rangkap pada asam lemak asal.

Efek total pada tubuh prostasiklin Dan tromboksan pada pembentukan trombus dan tekanan darah bertambah. Dengan kekurangan asam lemak tak jenuh ganda dalam makanan, terdapat bias terhadap aktivitas dominan tromboksan, yang menyebabkan peningkatan viskositas darah, pembentukan bekuan darah dan kejang pembuluh darah kecil, dan, secara umum, gangguan sirkulasi perifer. . Masuknya asam lemak ω3 ke dalam sel melawan perubahan patologis ini.

Leukotrien (Lt) disintesis di leukosit, di sel paru-paru, limpa, otak, dan jantung. Ada 6 jenis leukotrien A, B, C, D, E, F. Dalam leukosit, mereka merangsang motilitas, kemotaksis dan migrasi sel ke tempat peradangan, secara umum, mereka mengaktifkan reaksi inflamasi, mencegah kronisitasnya. Mereka juga menyebabkan kontraksi otot bronkus (dalam dosis 100-1000 kali lebih kecil dari histamin).

Eikosanoid tidak dapat disimpan; mereka dihancurkan dalam beberapa detik, dan oleh karena itu sel harus terus-menerus mensintesisnya dari asam lemak seri ω6 dan ω3 yang masuk.

Sumber asam eicosanoic bebas adalah fosfolipid membran sel.

Terpengaruh histamin, kompleks antigen-antibodi, sitokin, kinin fosfolipase A 2 atau kombinasi fosfolipase C dan DAG lipase diaktifkan, yang memecah asam lemak dari posisi C 2 fosfolipid membran.

Sintesis eikosanoid menggunakan contoh asam arakidonat

Asam lemak tak jenuh ganda dimetabolisme terutama melalui dua cara: siklooksigenase Dan lipoksigenase, aktivitas yang diekspresikan pada tingkat yang berbeda-beda di sel yang berbeda. Jalur siklooksigenase bertanggung jawab untuk sintesis prostaglandin dan tromboksan, jalur lipoksigenase bertanggung jawab untuk sintesis leukotrien.

Kimia reaksi siklooksigenase Dan lipoksigenase ditampilkan.

Regulasi sintesis obat

Hormon korteks adrenal glukokortikoid secara tidak langsung, melalui sintesis protein spesifik, menekan aktivitas fosfolipase A 2 dan karenanya pembentukan semua jenis eikosanoid. Hal ini menjadi dasar meluasnya penggunaan obat kortisol (prednisolon, deksametason) untuk pengobatan kondisi inflamasi, autoimun, dan alergi.

Obat antiinflamasi nonsteroid(Aspirin, indometasin, ibuprofen) menghambat siklooksigenase dan mengurangi produksi prostaglandin dan tromboksan. Mereka telah menemukan aplikasi sebagai antipiretik dan kardiologi.

Pemblokiran siklooksigenase pada ginjal, sebagai efek samping salisilat menyebabkan penurunan sintesis prostaglandin di pembuluh ginjal dan penurunan sirkulasi darah di ginjal.

Tergantung pada sumbernya asam lemak, semua eikosanoid dibagi menjadi tiga kelompok:

Pertama kelompok – disintesis dari asam eicosotrienoic (C20:3), yang terbentuk dari asam linolenat (C18:3). Sesuai dengan jumlah ikatan rangkap, prostaglandin dan tromboksan diberi indeks 1, leukotrien - indeks 3: misalnya, Pg E1, Pg I1, Tx A1, Lt A3.
Menariknya, PgE1 menghambat adenilat siklase di jaringan adiposa dan mencegah lipolisis; PgE1 juga terlibat dalam patogenesis bronkospasme.
Kedua gugus ini disintesis dari asam arakidonat (C20:4). Menurut aturan yang sama, diberi indeks 2 atau 4, misalnya Pg E2, Pg I2, Tx A2, Lt A4.
Ketiga Golongan eikosanoid berasal dari asam timnodonat (C20:5). Berdasarkan jumlah ikatan rangkap, diberi indeks 3 atau 5: misalnya Pg E3, Pg I3, Tx A3, Lt A5.

Pembagian eicosanoid menjadi beberapa kelompok memiliki signifikansi klinis. Hal ini terutama terlihat pada contoh prostasiklin Dan tromboksan:

Asam lemak induk	Jumlah ikatan rangkap dalam suatu molekul	Aktivitas prostasiklin	Aktivitas tromboksan
Linolenat, C18:3	1
Arachidonik, C20:4	2
Timnodonovaya, S20:5	3

Efek yang dihasilkan asupan makanan atau penggunaan farmakologis dari lebih banyak asam lemak tak jenuh ganda adalah pembentukan tromboksan dan prostasiklin dengan b HAI sejumlah besar ikatan rangkap, yang mengubah sifat reologi darah dan mengurangi viskositasnya, mengurangi pembentukan trombus, melebarkan pembuluh darah kecil dan meningkatkan suplai darah ke jaringan, mengurangi tekanan darah tinggi. Semua efek ini bermanfaat bagi gangguan peredaran darah, aterosklerosis, dan pasien jantung.

Asam arakidonat (AA) adalah asam lemak omega-6, menjadi asam lemak esensial jika mempertimbangkan rasio asam lemak omega-3 dan omega-6 (relatif terhadap asam lemak minyak ikan). Ini pro-inflamasi dan imunosuportif.

Kelompok farmakologi: asam lemak omega-6
Tindakan farmakologis: sintesis prostaglandin; meningkatkan aliran darah ke otot, meningkatkan sensitivitas lokal terhadap IGF-L dan , mendukung aktivasi sel satelit, proliferasi dan diferensiasi sel serta meningkatkan tingkat sintesis protein secara keseluruhan dan mendorong pertumbuhan otot.

informasi Umum

Asam arakidonat (asam 5-cis,8-cis,11-cis,14-cis-eicosantetraenoic) adalah asam lemak omega-6 yang berfungsi sebagai bahan penyusun utama untuk sintesis prostaglandin (misalnya, PGE2 dan PGF2a). Prostaglandin ini merupakan bagian integral dari metabolisme protein dan pembentukan otot, dan melakukan fungsi penting seperti meningkatkan aliran darah ke otot, meningkatkan sensitivitas lokal terhadap IGF-L dan , mendukung aktivasi sel satelit, proliferasi dan diferensiasi sel, serta meningkatkan tingkat sintesis dan sintesis protein secara keseluruhan. pemeliharaan pertumbuhan otot. Asam arakidonat berfungsi sebagai termostat utama untuk pergantian prostaglandin di jaringan otot rangka dan juga bertanggung jawab untuk memulai banyak perubahan biokimia langsung yang terjadi selama latihan resistensi yang pada akhirnya menyebabkan hipertrofi otot. Jadi, asam arakidonat adalah zat yang sangat anabolik.
Di antara beragam suplemen untuk atlet dan binaragawan, asam arakidonat, bersama dengan protein, merupakan zat penting untuk pertumbuhan otot.

Jangan bingung dengan: asam linoleat (induk asam lemak omega-6).

Perlu diperhatikan:

Ada kemungkinan asam arakidonat dapat memperburuk peradangan dan nyeri sendi.

Mewakili:

Zat pembentuk otot.

Tidak kompatibel dengan:

Suplemen minyak ikan (mengganggu rasio omega-3 dan omega-6 dan mendukung omega-6).

Asam arakidonat: petunjuk penggunaan

Saat ini tidak ada informasi yang cukup untuk merekomendasikan dosis ideal asam arakidonat, namun dosis sekitar 2000 mg yang diminum 45 menit sebelum olahraga biasanya digunakan sesekali. Tidak jelas apakah dosis ini optimal, atau berapa lama obat ini aktif. Perlu juga dicatat bahwa untuk individu dengan penyakit peradangan kronis, seperti rheumatoid arthritis atau penyakit radang usus, dosis asam arakidonat yang ideal mungkin perlu disesuaikan ke bawah. Dalam kondisi penyakit inflamasi, penggunaan asam arakidonat mungkin dikontraindikasikan.

Sumber dan struktur

Sumber

Asam arakidonat (AA) adalah asam lemak omega-6 yang paling relevan secara biologis, dan dalam membran lipid sel terdapat asam lemak yang bersaing dengan dua asam lemak minyak ikan (EPA dan DGU) dalam menentukan rasio omega-3 terhadap asam lemak omega-6. Bukti saat ini menunjukkan bahwa mengonsumsi 50-250 mg asam arakidonat per hari dengan beberapa sumber lain menghasilkan total 500 mg per hari; Asupan asam arakidat biasanya lebih sedikit dibandingkan dengan vegetarian. Sumber makanan asam arakidonat meliputi:

Asam arakidonat ditemukan dalam lemak terlihat pada produk daging pada tingkat yang sama dengan daging; Terlepas dari indikator di atas, tidak diketahui apa yang terjadi pada asam arakidonat selama proses memasak. Beberapa penelitian mencatat peningkatan asam lemak per berat selama memasak, sementara penelitian lain tidak mencatat adanya perbedaan yang signifikan (relatif terhadap asam lemak lainnya). Asam arakidonat ditemukan secara alami dalam makanan, terutama produk hewani. Jika asam arakidonat tidak tersedia dalam makanan, asam linoleat (asam lemak omega-6 induk yang ditemukan dalam produk hewani) dapat digunakan untuk memproduksi asam arakidonat dalam tubuh. Konsentrasi AA dalam tubuh mengikuti hubungan dosis-respons nonlinier dengan asupan asam linoleat dari makanan (induk asam lemak omega-6), dimana makanan manusia yang mengandung kurang dari 2% asam linoleat berkontribusi terhadap peningkatan kadar asam arakidonat plasma bila ditambah dengan asam linoleat. asam; dengan porsi 6% (diet klasik Barat), hal ini tidak terdeteksi. Di sisi lain, asupan asam arakidonat dari makanan meningkatkan asam arakidonat plasma dengan cara yang bergantung pada dosis. Asam linoleat (asam lemak omega-6 induk) yang diperoleh dari makanan dapat meningkatkan kadar asam arakidonat plasma, menunjukkan bagaimana asam lemak omega-6 memediasi efeknya. Rupanya, pada tahap ini ada apa yang disebut batas, dan penggunaan asam arakidonat memungkinkan Anda untuk melewatinya, meningkatkan konsentrasi asam arakidonat dalam plasma tergantung dosis. Mengurangi sedikit proporsi asam arakidonat dalam makanan (244%, bukan 217%) meningkatkan jumlah EPA yang terkandung dalam membran sel darah merah (dengan konsumsi minyak ikan) tanpa mempengaruhi DHA.

Biosintesis

Asam arakidonat adalah alasan mengapa asam linoleat (sumber makanan asam lemak omega-6) berstatus asam lemak esensial, karena asam linoleat diperlukan dalam makanan untuk diubah menjadi asam yang disebutkan sebelumnya. Selain itu, asam arakidonat dapat diproduksi sebagai katabolit anandamide (salah satu cannabinoid endogen utama yang bekerja pada sistem cannabinoid, juga dikenal sebagai arachidonoylethanolamide) melalui enzim FAAH, dan mungkin juga memiliki beberapa sifat yang mirip dengan anandamide, seperti efek pada Reseptor TRPV4. Endocannabinoid 2-arachidonoylgliserol juga dapat dihidrolisis menjadi asam arakidonat oleh monoasilgliserol lipase atau esterase serupa. Asam arakidonat juga diproduksi di dalam tubuh ketika cannabinoid dipecah.

Peraturan

Tikus dan manusia yang lebih tua memiliki kadar asam arakidonat yang lebih rendah dalam tubuh dan neuron (dalam membran plasma), yang berhubungan dengan lebih rendahnya aktivitas enzim biosintetik yang mengubah asam linoleat menjadi asam arakidonat. Asam arakidonat tampaknya berkurang pada subjek yang lebih tua dibandingkan dengan subjek yang lebih muda karena lebih rendahnya konversi asam linoleat makanan menjadi asam arakidonat.

Eikosanoid

Aktivasi biologis eikosanoid

Eicosainodes adalah metabolit asam lemak yang berasal dari asam arakidonat atau asam eicosapentaenoic dan asam docosahexaenoic (EPA dan DHA, dua asam lemak minyak ikan, termasuk dalam kelas asam lemak omega-3). DHA, EPA dan AA biasanya ditemukan di tengah tulang punggung trigliserida (pada posisi pengikatan sn-2) dan dengan demikian hadir dalam bentuk bebas di membran saat enzim fosfolipase A2 diaktifkan; ketika enzim ini diaktifkan (kejang, iskemia, stimulasi reseptor NMDA, serta berbagai sitokin inflamasi seperti IL-1beta, TNF-alpha, PMA dan sel stres), dan karena sifat non-diskriminatif dari enzim fosfolipase A2 ( melepaskan DHA/EPA dan AA dengan efisiensi seperti itu), jumlah eicosainoid yang dihasilkan bergantung pada rasio asam lemak omega-3 dan omega-6 dalam membran sel. Eikosanoid adalah molekul aksi yang berasal dari asam lemak rantai panjang, dan eikosanoid dari asam arakidonat dilepaskan dari enzim yang sama dengan asam lemak minyak ikan. Langkah ini menentukan eicosanoid mana yang akan digunakan dalam tindakan seluler, menjadi mekanisme yang mendasari pentingnya rasio makanan asam lemak omega-3 dan omega-6 (karena eicosanoid yang dilepaskan di dalam sel mencerminkan rasio di dalam membran). Seperti asam lemak minyak ikan, asam arakidonat dapat mengikuti salah satu dari tiga jalur pelepasan dari membran, yaitu:

Jalur yang bergantung pada COX untuk memproduksi PGH2 (induk dari prostaglandin, dan semua prostaglandin adalah turunan dari jalur ini); prostaglandin memberi sinyal pada molekul dengan struktur pentasiklik (pentagonal) pada rantai samping asam lemak;

Jalur yang bergantung pada LOX, yang menghasilkan lipoksin dan leukotrien;

Jalur P450, yang merupakan subjek hilir dari enzim epoksigenase (untuk menghasilkan asam epoxyeicosatrienoic atau EETs) atau enzim hidroksilase (untuk menghasilkan asam hidroksizaeicosatrienoic atau HETEs).

Asam arakidonat dapat mengambil salah satu dari tiga rute setelah dilepaskan; Jalur yang bergantung pada COX (untuk prostaglandin), jalur yang bergantung pada LOX (untuk lipoksin dan leukotrien), atau salah satu dari dua jalur P450 untuk membentuk EET atau HETE. Semua kelas molekul pemberi sinyal ini dikenal sebagai eicosanoid omega-6.

Prostaglandin

Setelah dilepaskan dari membran sel oleh fosfolipase A2, asam arakidonat diubah menjadi prostaglandin H2 (PGH2) oleh endoperoksida H sintase 1 dan 2 (nama alternatif untuk enzim siklooksigenase COX1 dan COX2); Proses ini melibatkan penggunaan molekul oksigen untuk mengubah asam arakidonat menjadi zat antara peroksida PGG2 yang tidak stabil, yang kemudian secara pasif diubah menjadi PGH2; PGH2 berfungsi sebagai induk perantara untuk semua prostaglandin yang diturunkan dari AA (bagian dari eikosanoid). Langkah pertama dalam sintesis eicosanoid ini adalah salah satu alasan efek anti-inflamasi dan antiplatelet dari inhibitor COX (misalnya aspirin), yang mencegah eicosanoid AA mengurangi produksi PGH2. Sehubungan dengan enzim yang memediasi konversi ini, COX2 adalah bentuk yang dapat diinduksi yang dapat diaktifkan sebagai respons terhadap tekanan inflamasi dalam waktu 2-6 jam di berbagai sel, meskipun dapat diekspresikan dalam kondisi basal di beberapa sel (otak, testis). , sel ginjal , dikenal sebagai bintik padat), sedangkan COX1 umumnya hanya diekspresikan di semua sel; Hal ini disebabkan adanya variasi pada COX2 yang merupakan varian yang dapat diinduksi, dan COX1 yang merupakan varian konstitutif. Asam arakidonat (AA) dilepaskan dari membran sel oleh fosfolipase A2, kemudian diubah menjadi PGH2 (prostaglindin) oleh salah satu dari dua enzim COX. Penghambatan langkah ini menghambat produksi semua eikosanoid turunan AA, dan PGH2 kemudian disintesis menjadi eikosanoid lain. PGH2 dapat diubah menjadi prostaglandin D2 oleh enzim prostaglandin D sintase (dengan adanya senyawa sulhidril), dan PDG2 diketahui bekerja melalui reseptor DP2 (awalnya dipelajari pada sel T dan dikenal sebagai CRTh2, terkait dengan GRP44, berikatan dengan Gi protein atau G12). Dalam hal ini dan karena pemberian sinyal melalui reseptornya, PGD2 aktif secara biologis. PGD2 dapat diubah menjadi PGF2alpha, yang berikatan dengan reseptornya (reseptor PGF2alpha) dengan cara yang sama seperti reseptor DP2, meskipun 3,5 kali lebih lemah dari PGF2. Isomer PGF2alpha yang dikenal sebagai 9alpha, 11beta-PGF2 juga dapat diturunkan dari PGD2, setara dengan reseptor DP2. PGH2 dapat diubah menjadi prostaglandin D2, yang merupakan salah satu dari beberapa "cabang" metabolik prostaglandin. Setelah diubah menjadi PGD2, terjadi metabolisme lebih lanjut dari 9alpha, 11beta-PGF2 dan PGF2alpha, yang dapat menghasilkan efek ketiga molekul tersebut. PGH2 (prostaglandin induk) kemudian dapat diubah menjadi prostaglandin E2 (PGE2) oleh enzim PGE sintase (yang membrannya mengikat mPGES-1 dan mPGES-2 dan cPGES sitosol), dengan metabolisme PGE2 lebih lanjut yang mengarah pada pembentukan PGF2 . Menariknya, penghambatan selektif dari enzim yang dapat diinduksi (mPGES-1) tampaknya melemahkan produksi PGE2 tanpa mempengaruhi pengurangan konsentrasi prostaglandin PGH2 lainnya, yang secara non-diskriminatif menghambat enzim COX, yang pada gilirannya menghambat semua prostaglandin; penghambatan produksi PGE2 menyebabkan sedikit kompensasi dan peningkatan kadar PGI2 (karena COX2). PGE2 umumnya terlibat dalam sifat nyeri yang diekspresikan melalui neuron sensorik, peradangan, dan potensi hilangnya massa otot. Ada empat reseptor prostaglandin E2, yang disebut EP1-4, yang masing-masing merupakan reseptor protein G. EP1 digabungkan dengan protein Gq/11, dan aktivasinya dapat meningkatkan aktivitas fosfolipase C (menghasilkan IP3 dan diacylgliserol dengan mengaktifkan protein kinase C). Reseptor EP2 dan EP4 yang dikombinasikan dengan protein Gs dapat mengaktifkan adenil siklase (aktivasi kreatin cAMP dan protein kinase A). Reseptor EP3 tampaknya sedikit lebih kompleks (varian waktu penyambungan alfa, beta, dan gamma; EP3alpha, EP3beta, dan EP3gamma), semuanya dikombinasikan dengan Gi, yang menghambat aktivitas adenil siklase (dan dengan demikian menentang EP2 dan EP4), dengan pengecualian EP3gamma, yang berikatan dengan protein Gi dan Gs (penghambatan dan aktivasi adenil siklase). Sekelompok enzim yang dikenal sebagai PGE sintase, khususnya mPGES-1, mengubah prostaglandin induk menjadi PGE2, yang berperan dalam meningkatkan peradangan dan persepsi nyeri. PGE2 mengaktifkan reseptor prostaglandin E (EP1-4). PGH2 (prostaglandin induk) dapat dikenai enzim prostasiklin sintase dan dapat diubah menjadi metabolit yang dikenal sebagai prostasiklin atau PGI2, yang kemudian diubah menjadi 6-keto-PGF1alpha (kemudian diubah menjadi metabolit urin yang dikenal sebagai 2,3-dinor -6-keto Prostaglandin F1alfa). PGI2 diketahui mengaktifkan reseptor prostanoid I (PI), yang diekspresikan di endotel, ginjal, trombosit, dan otak. Produksi prostasiklin mengganggu fungsi tromboksan pro-platelet (lihat bagian selanjutnya). PGH2 dapat diubah menjadi PGI2, yang juga disebut prostasiklin, dan prostaglandin ini kemudian bekerja melalui reseptor PI. Ada beberapa hubungan dengan kelas prostaglandin, yang masih didasarkan pada prostaglandin induk, dengan PGH2 bertindak sebagai subjek enzim yang dikenal sebagai tromboksan sintase, yang diubah menjadi tromboksan A2. Tromboksan A2 (TxA2) bekerja melalui reseptor T-prostanoid (TP), yang merupakan reseptor berpasangan protein G dengan dua varian sambungan (TPalpha dan TPbeta) yang digabungkan ke Gq, G12/13. Tromboksan A2 terkenal karena produksinya dalam trombosit teraktivasi selama periode ketika trombosit distimulasi dan asam arakidonat dilepaskan, dan penghambatannya oleh penghambat COX (yaitu aspirin) mendasari efek antiplatelet dari penghambatan COX. Tromboksan A2 adalah metabolit dari prostaglandin induk (PGH2) yang bekerja pada reseptor T-prostanoid, yang paling dikenal untuk membentuk trombosit, untuk meningkatkan pembekuan darah (penghambatan tromboksan A2 mendasari manfaat antiplatelet aspirin).

Asam Epoksi/Hydroxyeicosatrienoic

Asam epoxyeicosatrienoic (EET) adalah metabolit eikosanoid yang dihasilkan ketika asam arakidonat dimasukkan ke dalam jalur P450 dan kemudian langsung dikenai enzim epoksigenase; Asam hidroksieikosatrienoat (HETE) juga merupakan metabolit jalur P450, tetapi tunduk pada enzim hidroksilase, bukan enzim epoksigenase. HETE terutama mencakup 19-HETE dan 20-HETE. EET mencakup 5,6-EET (yang diubah menjadi 5,6-DHET oleh enzim epoksida hidroksilase yang larut), 8,9-EET (juga diubah, tetapi menjadi 8,9-DHET), 11,12-EET (menjadi 11,12-DHET) dan 14,15-EET (14,15-DHET). Jalur P450 memediasi sintesis EET dan HETE.

Leukotrien

Jalur LOX (untuk memastikan, prostaglandin disebabkan oleh jalur COX, dan EET dan HETE disebabkan oleh jalur P450) metabolit utama eikosanoid adalah leukotrien. Asam arakidonat langsung diubah oleh enzim LOX menjadi metabolit baru, asam 5-hydroperoxyeicosatrienoic (5-HPETE), yang kemudian diubah menjadi leukotrien A4. Leukotrien A4 dapat melalui salah satu dari dua rute: konversi menjadi leukotrien B4 (LTB4) dengan penambahan gugus air, atau konversi menjadi leukotrien C4 oleh glutanione S-transferase. Jika diubah menjadi metabolit C4, ia kemudian dapat diubah menjadi leukotrien D4 dan kemudian menjadi leukotrien E4. Leukotrien dapat terbentuk di dekat inti atom. Jalur LOX biasanya memediasi sintesis leukotrien.

Farmakologi

Serum darah

Suplementasi asam arakidonat 240–720 mg pada orang dewasa yang lebih tua selama 4 minggu dapat meningkatkan konsentrasi asam arakidonat membran plasma (dalam 2 minggu tanpa efek berikutnya pada 4 minggu), namun tidak ada efek signifikan pada metabolit urin dalam serum PGE2 dan lipoksin A4. . Asupan asam arakidonat tidak serta merta meningkatkan kadar metabolit eikosanoid plasma, meskipun konsentrasi asam arakidonat meningkat.

Neurologi

Autisme

Gangguan spektrum autisme adalah kondisi neurologis yang biasanya dikaitkan dengan gangguan fungsi sosial dan komunikasi. Asam arakidonat, serta DHA dari minyak ikan dan AA, telah dipelajari sangat penting untuk perkembangan saraf pada bayi baru lahir; Gangguan metabolisme asam lemak tak jenuh ganda diketahui berhubungan dengan gangguan autistik (data yang agak tidak dapat diandalkan). Suplementasi 240 mg AA dan 240 mg DHA (bersama dengan 0,96 mg antioksidan astaxanthin) selama 16 minggu pada 13 pasien autisme (setengah dosis untuk usia 6 hingga 10 tahun) tidak menunjukkan penurunan skor skala penilaian SRS. meskipun ada beberapa perbaikan pada subskala Isolasi Sosial (ABC) dan Koneksi (SHD), persentase pasien yang mengalami penurunan gejala sebesar 50% tidak berbeda secara signifikan dibandingkan plasebo. Ada sangat sedikit bukti yang menunjukkan bahwa asam arakidonat dengan minyak ikan DHA mengurangi gejala autisme, meskipun ada beberapa efektivitas dalam memperbaiki gejala sosial, sehingga diperlukan lebih banyak penelitian.

Memori dan pembelajaran

Aktivasi fosfolipase A2 telah diketahui mendorong pertumbuhan aksonal sekaligus merusak dan memanjangkan neuron. Efek eicosanoid ini (berasal dari asam arakidonat dan minyak ikan, terutama DHA), dan asam arakidonat secara umum, diketahui mendorong pertumbuhan aksonal melalui jalur 5-LOX dengan efektivitas maksimum pada 100 µM, meskipun pada konsentrasi tinggi (10 mm). jalur ini bersifat neurotoksik karena oksidasi berlebih (dicegah oleh vitamin E). Pertumbuhan neurit mungkin berhubungan dengan efek pada saluran kalsium. Di dalam tubuh, asam arakidonat berperan dalam mendorong perkembangan dan pemanjangan saraf, meskipun konsentrasi asam arakidonat yang tinggi secara tidak wajar tampaknya bersifat sitotoksik. Seperti yang terlihat pada tikus, aktivitas enzim yang mengubah asam linoleat menjadi asam arakidonat menurun seiring bertambahnya usia; Konsumsi asam arakidonat dalam makanan pada tikus tua meningkatkan perkembangan kognitif, dan efek ini direplikasi pada pria berusia relatif sehat dengan 240 mg AA (karena 600 mg trigliserida) yang dinilai dengan amplitudo dan latensi P300. Dengan mengurangi produksi asam arakidonat selama penuaan, suplementasi asam arakidonat mungkin berperan dalam meningkatkan kinerja kognitif pada orang dewasa yang lebih tua (belum jelas apakah efeknya meluas ke subjek yang lebih muda; hal ini tampaknya tidak mungkin terjadi).

Saraf

Aktivasi fosfolipase A2 telah dilaporkan terlibat dalam komunikasi sel imun dan demielinasi neuron, kemungkinan merupakan mekanisme yang bergantung pada COX, seperti celecoxib (penghambat COX2); ini membantu meningkatkan parameter penyembuhan saraf. Proses ini melibatkan eicosanoid asal omega-3 dan omega-6.

Penyakit kardiovaskular

aliran darah

Asam arakidonat (4,28% dari makanan tikus) tampaknya membalikkan peningkatan vasokonstriksi terkait penuaan yang disebabkan oleh fenilefrin pada tikus melalui mekanisme yang bergantung pada endotel; ada sedikit peningkatan efek vasorelaksan yang diinduksi asetilkolin; tidak ada efek menguntungkan yang diamati pada tikus muda. Saat menguji orang dewasa yang lebih tua (rata-rata 65 tahun), mengonsumsi 240 mg asam arakidonat dengan 240 mg DHA (salah satu asam lemak dalam minyak ikan) selama tiga bulan menghasilkan peningkatan aliran darah koroner selama periode hiperemia, tetapi tidak saat istirahat. . Suplementasi asam arakidonat di usia tua mungkin memiliki efek kardioprotektif dengan meningkatkan aliran darah, meskipun bukti pada manusia sangat sedikit.

Otot rangka dan kinerja

Mekanisme

Asam arakidonat dianggap sebagai elemen penting dalam kaitannya dengan metabolisme otot rangka, karena fosfolipid dalam membran sarkoplasma diperkirakan tercermin dalam makanan; olahraga itu sendiri tampaknya mendorong perubahan kandungan fosfolipid otot (tidak bergantung pada komposisi serat otot, terkait dengan rasio asam lemak omega 6 dan omega 3 yang lebih rendah); eikosanoid dari asam arakidonat berinteraksi dengan sintesis protein otot melalui reseptor. Asam arakidonat mempengaruhi sintesis protein otot melalui jalur yang bergantung pada COX-2 (menunjukkan keterlibatan prostaglandin), yang berhubungan dengan peningkatan prostaglandin E2 (PGE2) dan PGF(2alpha), meskipun inkubasi dengan PGE2 dan PGF(2alpha) yang terisolasi mempengaruhi sintesis protein otot. tidak sepenuhnya mereproduksi efek hipertrofik asam arakidonat. PGE2 dan PGF(2alpha) juga diinduksi oleh olahraga (terutama saat meregangkan sel otot in vitro), dan ini juga diamati dalam serum dan intramuskular (empat kali lipat - dari 0,95+/-0,26 ng per ml menjadi 3,97+/-0,75 ng per ml) pada subjek yang berolahraga, yang normalisasinya terjadi satu jam setelah selesai berolahraga. Kemampuan refleks regangan untuk meningkatkan konsentrasi PGE2 dan PGF(2alpha) mungkin disebabkan oleh regangan yang meningkatkan aktivitas COX-2. Perlu dicatat bahwa mengonsumsi 1500 mg asam arakidonat (dibandingkan dengan diet kontrol yang mengandung 200 mg) selama 49 hari ditemukan meningkatkan sekresi PGE2 dari sel sistem kekebalan tubuh yang terstimulasi (sebesar 50-100%) pada orang dewasa muda yang relatif sehat, namun relevansi fakta ini dalam kaitannya dengan otot rangka tidak diketahui. Penelitian ini juga mencatat bahwa tanpa stimulasi, tidak ada perbedaan antar kelompok. Namun, ada kecenderungan peningkatan konsentrasi PGE2 serum, setidaknya pada pria terlatih, ketika mengonsumsi 1000 mg asam arakidonat selama 50 hari. Asam arakidonat, melalui eicosainodes yang dikenal sebagai PGF(2alpha) dan PGE2, merangsang sintesis protein otot. Mereka diproduksi dari asam arakidonat, tetapi biasanya tidak membentuk eikosanoid pengikat otot kecuali sel distimulasi oleh pemicu stres (seperti refleks regangan pada sel otot), yang kemudian menginduksi produksinya. Reseptor PGF(2alpha) (reseptor FP) tampaknya diaktifkan oleh inhibitor COX1 (asetaminofen yang digunakan dalam penelitian ini), meningkatkan efek PGF(2alpha) yang tampaknya mendasari peningkatan sintesis protein otot yang diamati pada orang tua ketika menggunakan anti -obat inflamasi. Suplementasi asam arakidonat tampaknya tidak mempengaruhi jumlah reseptor FP pada dewasa muda; Meskipun olahraga itu sendiri dapat meningkatkan reseptor EP3, tetapi tidak dapat meningkatkan penghambat COX1 dan asam arakidonat, olahraga tampaknya terus memengaruhi proses tersebut. Namun, penggunaan penghambat COX2 (pada orang dewasa muda) telah terbukti membalikkan peningkatan PGF(2alpha) (ibuprofen dan asetaminofen) serta PGE2 yang dipicu oleh olahraga, yang diperkirakan terjadi karena konversi PGH2 menjadi metabolit ini. tergantung dari aktivitas COX2. Dengan memproduksi eicosanoid yang bergantung pada enzim COX2, penghambatan enzim ini diperkirakan dapat mengurangi efek anabolik dari olahraga bila diminum sebelum berolahraga. Asam arakidonat (seperti EPA dari minyak ikan) telah diketahui tidak melemahkan penyerapan glukosa dalam sel otot yang terisolasi, dan asam lemak 10 µM dapat melemahkan resistensi insulin yang disebabkan oleh lemak jenuh; fenomena ini diamati ketika menggunakan lemak jenuh dengan 18 rantai karbon atau lebih, yang tampaknya tidak berlaku untuk asam lemak tak jenuh ganda dengan panjang rantai yang sama; Hal ini disebabkan oleh peningkatan ceramide intraseluler, yang berkontribusi terhadap penurunan efek Akt, penurunan pengambilan glukosa yang dimediasi GLUT4 dari insulin. Asam arakidonat dan asam tak jenuh ganda omega-3 dikaitkan dengan peningkatan sensitivitas insulin dalam sel otot, yang mungkin disebabkan oleh penurunan kadar lemak jenuh di membran lipid, sehingga mengurangi konsentrasi ceramide intraseluler. Ada kemungkinan hal ini tidak terkait dengan eicosainodes atau rasio asam lemak omega-3 dan omega-6.

Olahraga diketahui melepaskan metabolit vasoaktif yang menyebabkan relaksasi pembuluh darah, yang bersama dengan beberapa agen vasodilatasi umum (nitrat oksida, adenosin, ion hidrogen), prostanoid juga dilepaskan. Kadar asam arakidonat serum ditekan secara akut dengan olahraga (menjadi normal dalam beberapa menit); Terdapat peningkatan beberapa eikosanoid asam arakidonat, termasuk 11,12-DHET, 14,15-DHET, 8,9-DHET, dan 14,15-EET, yang berputar pada 80% VO2 max secara akut; Konsentrasi 2,3-dinor-6-keto-prostaglandin F1alpha dalam urin yang lebih tinggi (menunjukkan konsentrasi PGI2 dan 6-keto-PGF1alpha yang lebih tinggi) diamati setelah setidaknya 4 minggu pelatihan pada remaja yang sebelumnya tidak terlatih.

Intervensi

Dalam sampel 31 pria terlatih yang menjalani program angkat beban dan diet khusus (kelebihan 500 kkal dengan 2 g protein per kg berat badan) ditambah dengan 1 g asam arakidonat atau plasebo, setelah 50 hari ditemukan sedikit peningkatan kekuatan puncak. (sebesar 7,1%) dan kekuatan rata-rata (3,6%) selama pengujian Wingate; tidak ada efek positif pada massa otot atau angkat beban (bench press atau leg press).

Metabolisme tulang dan kerangka

Mekanisme

Prostaglandin F2 alpha (PGF2alpha) mampu memberikan efek positif pada pertumbuhan tulang karena aksinya sebagai mitogen pada osteoklas.

Peradangan dan imunologi

Radang sendi

Pada pasien dengan rheumatoid arthritis, pengurangan asam arakidonat dari sumber makanan (dari 171 mg menjadi 49 mg; peningkatan asam eicosapentaenoic kecil) dan asam linoleat (dari 12,7 g menjadi 7,9 g) dapat mengurangi gejala nyeri yang berhubungan dengan rheumatoid arthritis (sebesar 15 %), meningkatkan efektivitas konsumsi minyak ikan dari 17% menjadi 31-37%. Membatasi asupan asam arakidonat dalam makanan diperkirakan dapat meningkatkan gejala rheumatoid arthritis dengan meningkatkan efektivitas suplementasi minyak ikan.

Interaksi dengan hormon

Testosteron

Kortisol

Pada pria terlatih, 1000 mg asam arakidonat selama 50 hari tidak menghasilkan perubahan konsentrasi kortisol yang signifikan dibandingkan dengan plasebo.

Interaksi dengan paru-paru

Asma

Prostaglandin D2 (PGD2) adalah zat yang ampuh pada bronkus, agak lebih kuat dibandingkan prostaglandin PGF2alpha yang serupa (3,5 kali) dan jauh lebih kuat daripada histamin itu sendiri (10,2 kali). Tindakan melalui reseptor DP-1 dan DP-2 diperkirakan memediasi efek pro-asma dari prostaglandin ini, karena reseptor ini, dan penurunan regulasinya, diketahui berhubungan dengan penurunan peradangan saluran napas. Asam arakidonat eikosanoid tampaknya pro-asma.

Interaksi dengan parameter estetika

Rambut

Prostaglandin D2 (dari asam arakidonat) dan enzim yang membuatnya (prostaglandin D2 sintase) 10,8 kali lebih tinggi pada kulit kepala pria dengan androgenetic alopecia dibandingkan dengan area kulit kepala yang terdapat rambut; Zat tersebut tampaknya mendorong penekanan pertumbuhan rambut dengan bekerja pada reseptor DP2 (juga dikenal sebagai GRP44 atau CRTh2), dengan reseptor PGD2 1 tidak terkait dengan penekanan pertumbuhan rambut, dan prostaglandin 15-ΔPGJ2 memiliki efek penekan. Kelebihan enzim mampu meniru alopesia androgenetik, sehingga menunjukkan bahwa enzim tersebut merupakan target terapi, dan enzim ini diketahui memberikan respons yang kuat terhadap paparan androgen. Prostaglandin D2 dan metabolitnya (diproduksi dari prostaglandin H2 oleh enzim prostaglandin D2 sintase) meningkat di area alopesia androgenetik dibandingkan dengan area berambut; enzim itu sendiri meningkatkan aktivitas androgen. Paparan melalui reseptor DP2 (dinamai prostaglandin D2) tampaknya menghambat pertumbuhan rambut. Paparan prostaglandin F2alpha (PFG2alpha; berikatan dengan reseptor PGF2alpha pada 50-100 nM) tampaknya memediasi pertumbuhan rambut. Tampaknya terdapat lebih banyak prostaglandin E2 (PGE2) di area berbulu di kulit kepala pada pria yang mengalami kebotakan dibandingkan dengan area yang mengalami kebotakan (2,06 kali lipat). Peningkatan PGE2 tampaknya menjadi salah satu kemungkinan mekanisme minoksidil dalam meningkatkan pertumbuhan rambut. Prostaglandin lainnya berasal dari asam arakidonat.

Keamanan dan toksikologi

Kehamilan

Asam arakidonat tampaknya meningkat di kelenjar susu setelah asupan oral (baik dari makanan atau suplemen yang bergantung pada dosis), meskipun konsumsi DHA (dari minyak ikan) saja dapat mengurangi konsentrasi asam arakidonat dalam ASI. Peningkatannya tercatat 14-23% setelah 2-12 minggu (mengonsumsi 220 mg asam arakidonat), sedangkan mengonsumsi 300 mg asam arakidonat selama seminggu ternyata tidak efektif tanpa peningkatan konsentrasi yang signifikan. Keterlambatan yang nyata ini disebabkan oleh asam lemak yang didapat dari cadangan asam lemak ibu, bukan dari makanan langsung ibu. Konsentrasi asam arakidonat dalam ASI berkorelasi dengan pola makan, dengan beberapa penelitian melaporkan konsentrasi rendah dengan berkurangnya asupan asam arakidonat secara keseluruhan; peningkatan konsentrasi dalam ASI diamati dengan peningkatan asupan asam arakidonat. Asam arakidonat diketahui terakumulasi dalam ASI ibu, dan konsentrasinya dalam ASI berkorelasi dengan asupan makanan.

Keterlibatan metabolit asam arakidonat dalam patogenesis penyakit radang paru-paru dan bronkus telah menarik perhatian para peneliti dalam beberapa tahun terakhir.

Asam arakidonat(AA) ditemukan dalam fosfolipid membran sel dan membentuk sekitar 1% asam lemak bebas plasma, bersirkulasi sebagai kompleks dengan albumin. Ketika sel diaktifkan oleh stimulus yang mengubah jenis dan orientasi geometri fosfolipid dan mengaktifkan fosfolipase A2, asam arakidonat dilepaskan, diikuti oleh metabolisme melalui jalur siklooksigenase atau lipoksigenase. Dalam sel yang berfungsi normal, stimulus semacam itu mungkin merupakan produk oksidasi radikal bebas pada lipid.

Pendidikan prostaglandin(PG) dan tromboksan (Tx) melalui jalur siklooksigenase melewati PGa2 dan PGN2 yang tidak stabil dan tidak aktif secara biologis (Tabel 1). Selanjutnya, sintesis metabolit siklooksigenase terjadi di sel yang berbeda dengan cara yang berbeda, sesuai dengan enzim yang mendominasi sel tersebut. Enzim siklooksigenase PGN sintetase memiliki dua isoform, disebut siklooksigenase 1 (CO-1) dan siklooksigenase 2 (CO-2), yang memiliki 61% urutan asam amino yang sama. CO-1 dan CO-2 masing-masing memediasi proses fisiologis dan inflamasi, dan merespons berbagai rangsangan dengan memproduksi prostanoid. CO-1 terdapat dalam trombosit, sel endotel, mukosa lambung, ginjal, dll. CO-2 disintesis secara de novo, terutama di makrofag, tetapi juga di paru-paru, jantung, pembuluh darah, dan limpa dan bertanggung jawab atas pembentukan prostanoid secara masif dan tidak terkendali ketika sel distimulasi oleh endotoksin atau sitokin bakteri.

Jalur lipoksigenase Metabolisme AK mengarah pada pembentukan berbagai leukotrien (LT), asam monohydroxyeicosatetraenoic (HETE) dan lipoksin (LX), yang sintesisnya, seperti dalam kasus produk siklooksigenase, bergantung pada enzim yang dominan dalam sel. Lipoksin (A dan B) adalah asam trihidroksi yang diperoleh dari asam arakidonat sebagai hasil kerja berurutan dua lipoksigenase (LO) -15-LO dan 5-LO. Enzim 5-lipoksigenase hanya ditemukan di sel-sel garis keturunan myeloid. Sel dengan komposisi enzimatik lengkap (eosinofil, sel mast, dan basofil) mampu menghasilkan sejumlah besar leukotrien peptida sulfida (LTS4, LTD4, LTE4).

Trombosit memiliki enzim LTS4 sintetase, tetapi tidak memiliki 5-LO. Dalam hal ini, trombosit hanya mampu menghasilkan LTA4 dari LTA4 yang dibentuk oleh neutrofil melalui mekanisme metabolisme transeluler. Mekanisme serupa terjadi antara neutrofil dan sel endotel vaskular. Biosintesis LT juga memerlukan protein transmembran yang dikenal sebagai protein pengaktif 5-LO, yang berperan dalam mengikat 5-LO ke fosfolipid membran sel untuk memulai katalisis.

B oke sel yang berfungsi hidrolisis lipid membran dengan pelepasan AA terjadi pada tingkat yang cukup rendah, yang menjamin rendahnya tingkat sintesis eikosanoid.

Dalam kondisi fisiologis, terdapat sistem yang menghambat sintesis eikosanoid. Efek penghambatan diberikan, khususnya, oleh lipokortin, protein sangat polar yang terdapat di berbagai sel, termasuk monosit dan neutrofil. Pembentukan lipoxtin diatur oleh tingkat kortikosteroid yang beredar di dalam tubuh, yang menginduksi pembentukannya. Tindakan lipokortin dikaitkan dengan penghambatan aktivitas fosfolipase A, dan oleh karena itu pelepasan AK dari fosfolipid terhambat dan, dengan demikian, pembentukan prostaglandin, leukotrien, dan faktor pengaktif trombosit (PAF) terhambat. Aktivitas siklooksigenase dan lipoksigenase diatur oleh hidroperoksida asam lemak, yang mengaktifkan enzim ini bahkan dalam jumlah kecil. Dalam hal ini, sinyal patologis meningkat sesuai dengan mekanisme “lingkaran setan”. Mekanisme pengembalian fungsi sistem ke tingkat fisiologis tampaknya terkait dengan autokatalisis dan autoinhibisi enzim, yang reproduksinya memerlukan waktu tertentu.

R.Paul Robertson

Pembentukan eikosanoid. Prostaglandin, metabolit asam arakidonat pertama yang diisolasi, dinamakan demikian karena pertama kali diidentifikasi dalam sperma. Mereka diyakini disekresikan oleh kelenjar prostat. Ketika metabolit aktif lainnya diidentifikasi, menjadi jelas bahwa ada dua jalur utama untuk konversinya - siklooksigenase dan lipoksigenase. Rute sintesis ini secara skematis disajikan pada Gambar. 68-1, dan struktur metabolit tipikal ada pada Gambar. 68-2. Semua produk yang berasal dari siklooksigenase dan lipoksigenase disebut eikosanoid. Produk dari jalur siklooksigenase - Prostaglandin dan tromboksan - adalah prostanoid.

Langkah awal sintesis di kedua jalur metabolisme melibatkan pembelahan asam arakhndonat dari fosfolipid di membran plasma sel. Asam arakidonat bebas kemudian dapat dioksidasi melalui jalur siklooksigenase atau lipoksigenase. Produk pertama dari jalur siklooksigenase adalah prostaglandin G 2 endoperoksida siklik (PGG 2), yang diubah menjadi prostaglandin H 2 (PGN2). PGG 2 dan PGN 2 berfungsi sebagai perantara utama dalam pembentukan prostaglandin yang aktif secara fisiologis (PGD 2, PGE 2, PGF 2 dan PGI 2) dan tromboksan A2 (TCA2). Produk pertama dari jalur 5-lipoksigenase adalah asam 5-hidroperoksieicosatetraenoic (5-HPETE), yang berperan sebagai perantara pembentukan asam 5-hidroksieicosatetraenoic (5-HETE) dan leukotrien (LTA4, LTV 4, LTS 4 , LTD 4 dan LTE 4). Dua asam lemak berbeda dari asam arakidonat, asam 3,11,14-eicosatrienoic (asam dihomo--linolenat) dan asam 5,8,11,14,17-eicosapentaenoic, dapat diubah menjadi metabolit. strukturnya mirip dengan eikosanoid ini. Produk prostanoid dari substrat pertama ditandai dengan indeks 1; produk leukotrien substrat ini diberi indeks 3. Produk prostanoid substrat kedua diberi indeks 3, sedangkan produk leukotrien substrat ini diberi indeks 5.

Beras. 68-1. Diagram metabolisme asam arakidonat. Obat yang berbeda bekerja pada langkah enzim yang berbeda, sehingga menghambat reaksi. Jalur metabolisme utama adalah siklooksigenase dan lipoksigenase. Fosfolipase A 2 dihambat oleh kortikosteroid dan mepacrine; siklooksigenase - salisilat tertentu, indometasin dan ibuprofen; lipoksigenase - benoxaprofen dan asam nordihydroguaiaretic (NDHA). Imidazol mencegah sintesis TKA 2.

Produk siklooksigenase. Prostaglandin D 2, E 2, F 2 dan I 2 terbentuk dari siklik endoperoksida PGG 2 dan PGH 2. Dari prostaglandin tersebut, PGE 2 dan PGI 2 memiliki spektrum efek fisiologis terluas. PGE 2 memiliki efek nyata di dalam jaringan dan disintesis oleh banyak jaringan. PGI 2 (juga disebut prostasiklin) adalah produk utama asam arakidonat di sel endotel dan otot polos dinding pembuluh darah dan di beberapa jaringan nonvaskular. PGI 2 berfungsi sebagai vasodilator dan menghambat agregasi trombosit. PGD 2 diyakini juga berperan dalam agregasi trombosit dan fungsi otak, dan PGD 2 dalam fungsi rahim dan ovarium.

Beras. 68-2. Struktur eicosanoid yang aktif secara biologis.

Tromboksan sintetase mengkatalisis penggabungan atom oksigen ke dalam cincin endoperoksida PGN 2 untuk membentuk tromboksan. TKA 2 disintesis oleh trombosit dan meningkatkan agregasi trombosit.

Produk lipoksigenase. Leukotrien dan GETE adalah produk akhir dari jalur lipoksigenase. Leukotrien mempunyai efek seperti histamin, termasuk menginduksi hiperpermeabilitas vaskular dan bronkospasme, dan tampaknya mempengaruhi aktivitas leukosit. LTC 4, LTD 4 dan LTE 4 telah diidentifikasi sebagai agen anafilaksis yang bereaksi lambat (MRV-A). (Patofisiologi leukotrien dibahas secara rinci di Bab 202.)

Pengaruh obat pada sintesis eikosanoid. Banyak obat menghalangi sintesis eikosanoid dengan menghambat satu atau lebih enzim pada jalur biosintesisnya. Glukokortikoid dan obat antimalaria, seperti kina, mengganggu pemecahan asam arakidonat dari fosfolipid (lihat Gambar 68-1). Siklooksigenase secara langsung dihambat oleh obat antiinflamasi nonsteroid, termasuk salisilat, indometasin, dan ibuprofen. Benoxaprofen, obat antiinflamasi nonsteroid lainnya, menghambat konversi asam arakidonat menjadi GPETE yang dimediasi lipoksigenase. Transamine antidepresan menghambat konversi endoperoksida siklik menjadi PGI 2, dan imidazol menghambat sintesis tromboksan. Fakta bahwa suatu obat menghambat sintesis eicosanoid tertentu tidak berarti bahwa kerja obat tersebut secara langsung menyebabkan kekurangan produk tersebut. Sebagian besar obat semacam ini menghambat tahap awal jalur sintesis dan oleh karena itu menghalangi pembentukan bukan hanya satu, tetapi beberapa produk. Selain itu, beberapa obat tersebut memiliki efek lain. Misalnya, indometasin tidak hanya menghambat pembentukan endoperoksida siklik yang dilakukan oleh siklooksigenase, tetapi juga dapat mengganggu transportasi kalsium melintasi membran, menghambat protein kinase dan fosfodiesterase yang bergantung pada adenosin monofosfat (siklik AMP), dan juga menghambat salah satu enzim yang bertanggung jawab. rincian PGE 2 . Tidak ada penghambat sintesis yang benar-benar spesifik dan tidak ada antagonis reseptor spesifik untuk metabolit asam arakidonat individu yang dapat digunakan untuk tujuan terapeutik. Kurangnya obat-obatan tersebut merupakan penghalang penting untuk menetapkan peran metabolit ini dalam proses fisiologis dan patofisiologis.

Metabolisme dan analisis kuantitatif eikosanoid. Metabolit asam arakidonat menyebar dengan cepat secara in vivo. Prostaglandin seri E dan F, meskipun merupakan zat yang stabil secara kimia, hampir seluruhnya dipecah selama perjalanan melalui hati atau paru-paru. Jadi, pada dasarnya seluruh jumlah PGE 2 yang tidak termetabolisme yang ditentukan dalam urin terbentuk sebagai hasil sekresi dari ginjal dan vesikula seminalis, sedangkan metabolit PGE 2 yang terkandung dalam urin mencirikan sintesisnya (PGE3) di seluruh tubuh. Baik PGI 2 dan TKA 2 secara kimia tidak stabil dan juga mengalami disimilasi yang cepat. Karena umur PGE 2, PGI 2 dan TKA 2 in vivo pendek, pengukuran jumlah metabolit tidak aktifnya biasanya digunakan sebagai indikator laju pembentukannya. PGE 2 diubah menjadi 15-keto-13,14-dihydro-PGE 2; PGI 2 - di 6-keto-PGF 1, dan TKA 2 - di TKV 2. Ada lima metode untuk mengukur kandungan metabolit asam arakidonat dalam cairan fisiologis: penentuan kuantitatif aktivitas biologis, radioimunoassay, metode kromatografi, penentuan jumlah reseptor dan spektrometri massa. Saat menggunakan salah satu metode ini, tindakan pencegahan tertentu harus dilakukan saat menangani sampel cairan tubuh karena sintesis prostaglandin dapat meningkat selama pengumpulan sampel ini. Misalnya, jika darah menggumpal atau trombosit tidak dipisahkan secara hati-hati dari plasma, pembentukan PGE 2 dan TKA 2 dalam jumlah besar selama pengujian dapat menyebabkan hasil yang salah. Menambahkan penghambat sintesis prostaglandin ke dalam tabung pengumpul darah akan meminimalkan masalah ini.

Fisiologi. Prostaglandin dan leukotrien memiliki reseptor spesifik pada membran plasma sel hati, korpus luteum, kelenjar adrenal, liposit, timosit, rahim, pulau pankreas, trombosit dan sel darah merah. Sebagian besar reseptor ini memiliki kekhususan untuk jenis eicosanoid tertentu. Misalnya, reseptor PGE pada membran plasma sel hati mengikat PGE 1 dan PGE 2 dengan afinitas tinggi, namun tidak mengikat prostaglandin kelas A, F dan I. Mekanisme pasca-reseptor dimana pengikatan prostaglandin mengubah fungsi sel adalah tidak dipahami dengan baik. Fungsi fisiologis normal eikosanoid tidak dimediasi melalui plasma darah. Sebaliknya, mereka bertindak sebagai modulator aktivitas biokimia lokal, antar sel dan/atau intraseluler dalam jaringan tempat mereka diproduksi (misalnya, fungsi parakrin). Eikosanoid adalah autokoid, bukan hormon. Kebanyakan dari mereka memiliki umur yang sangat pendek dalam sirkulasi darah karena ketidakstabilan kimianya dan/atau kerusakannya yang cepat.

Lipolisis. PGE 2, disintesis oleh liposit, memiliki reseptor spesifik di liposit dan merupakan penghambat lipolisis endogen yang kuat. Karena stimulasi lipolisis oleh hormon memerlukan pembentukan AMP siklik, interaksi antara PGE dan adenilat siklase telah dipelajari secara rinci. PGE menghambat lipolisis dengan mengurangi pembentukan AMP siklik sebagai respons terhadap aksi adrenalin, hormon adrenokortikotropik (ACTH), glukagon, dan hormon perangsang tiroid (TSH). Dengan demikian, PGE dapat bertindak sebagai zat antilipolitik endogen dengan mencegah stimulasi hormon pembentukan AMP siklik.

Keseimbangan natrium dan air. Sistem renin-angiotensin-aldosteron berfungsi sebagai pengatur utama homeostasis natrium, dan keseimbangan air dikendalikan terutama oleh vasopresin. Metabolit asam arakidonat mempengaruhi kedua sistem ini. PGE 2 dan PGI 2 merangsang sekresi renin, dan penghambat sintesis prostaglandin memiliki efek sebaliknya. PGE 2 dan PGI 2 mengurangi resistensi pembuluh darah ginjal dan meningkatkan aliran darah ginjal; Hal ini menyebabkan redistribusi aliran darah dari lapisan luar korteks ginjal ke daerah juxtamedullary ginjal. Inhibitor sintesis prostaglandin, seperti indometasin dan meklofenamat, sebaliknya, mengurangi aliran darah ginjal secara keseluruhan dan mengalihkan sisanya ke lapisan luar korteks ginjal, yang dapat menyebabkan vasospasme ginjal akut dan gagal ginjal akut, terutama dengan penurunan volume darah yang bersirkulasi dan kondisi edema. PGEg bersifat natriuretik, sedangkan inhibitor siklooksigenase menyebabkan retensi natrium dan air dalam tubuh.

Indometasin juga meningkatkan sensitivitas terhadap vasopresin eksogen, misalnya pada anjing. Sebaliknya, PGE 2 mengurangi transportasi air yang dirangsang oleh vasopresin. Karena kerja PGE 2 ini terganggu oleh pemberian dibutyryl cyclic AMP, kemungkinan besar PGE 2 akan mengganggu stimulasi adenilat siklase oleh vasopresin.

Agregasi trombosit. Trombosit memiliki kemampuan untuk mensintesis PGE 2, PGD 2 dan TKA 2. Signifikansi fisiologis PGE 2 dan PGD 2 pada fungsi trombosit belum diketahui; TKA 2 merupakan stimulator kuat agregasi trombosit; sebaliknya, PGI 2, yang terbentuk di sel endotel dinding pembuluh darah, sebaliknya berperan sebagai antagonis kuat agregasi trombosit. TKA 2 dan PGI 2 dapat memberikan efek multiarah, masing-masing mengurangi dan meningkatkan pembentukan siklik AMP dalam trombosit.

Inhibitor sintesis prostaglandin endogen melawan agregasi trombosit. Misalnya, dosis tunggal asam asetilsalisilat dapat menekan agregasi trombosit normal selama 48 jam atau lebih, mungkin dengan menghambat sintesis TKA 2 yang dimediasi siklooksigenase. Durasi fase penghambatan siklooksigenase dengan dosis tunggal obat ini pada trombosit lebih lama dibandingkan pada jaringan lain, karena trombosit, tidak seperti sel berinti yang mampu mensintesis protein baru, tidak memiliki struktur yang sesuai untuk pembentukan protein baru. enzim. Akibatnya, kerja asam asetilsalisilat berlanjut hingga trombosit yang baru terbentuk dilepaskan ke dalam darah. Di sisi lain, sel endotel dengan cepat memulihkan aktivitas siklooksigenase setelah penghentian pengobatan dan dengan demikian produksi PGI 2 dipulihkan. Inilah salah satu alasan mengapa tubuh pasien yang mengonsumsi asam asetilsalisilat tidak rentan terhadap pembentukan trombus berlebihan. Selain itu, trombosit lebih sensitif terhadap obat dibandingkan sel endotel.

Kerusakan pada endotel dapat menyebabkan agregasi trombosit di sepanjang dinding pembuluh darah sehingga menyebabkan penurunan sintesis PGI 2 secara lokal sehingga membuka kemungkinan terjadinya agregasi trombosit yang berlebihan pada lokasi kerusakan dinding pembuluh darah.

Efek pada pembuluh darah. Sifat vasoaktif dari metabolit asam arakidonat adalah salah satu efek yang paling luar biasa dari zat ini. PGE 2 dan PGI 2 adalah vasodilator, dan PGF 2, TKA 2 dan LTS 4, LTD 4, LTE 4 adalah vasokonstriktor di sebagian besar area dasar pembuluh darah. Sifat-sifat ini nampaknya merupakan hasil kerja langsungnya pada otot polos dinding pembuluh darah. Jika tekanan darah sistemik dipertahankan dalam norma fisiologis, efek vasodilatasi dari metabolit asam arakidonat menyebabkan peningkatan aliran darah. Namun, jika tekanan darah menurun, aliran darah akan menurun, karena pada hipotensi sistemik, vasokonstriksi yang diinduksi katekolamin akan mengkompensasi efek vasodilatasi prostaglandin. Jadi, ketika menilai pengaruh metabolit asam arakidonat pada aliran darah di dasar pembuluh darah organ tertentu, perlu untuk mengecualikan perubahan signifikan pada tekanan darah sistemik.

Fungsi endokrin pankreas. PGEg memiliki efek stimulasi dan penghambatan pada sekresi insulin oleh sel β pankreas secara in vitro. In vivo, PGE 2 menekan respon insulin terhadap glukosa intravena. Penekanan ini nampaknya spesifik pada glukosa karena respons insulin terhadap sekretagog lain tidak diubah oleh PGE 2. Asumsi bahwa PGE 2 endogen in vivo menghambat sekresi insulin didukung oleh penelitian tentang penghambat sintesis prostaglandin. Biasanya, obat tersebut meningkatkan sekresi insulin dan meningkatkan toleransi karbohidrat. Pengecualian adalah indometasin, yang menekan sekresi insulin yang diinduksi glukosa dan dapat menyebabkan hiperglikemia. Hasil yang bertentangan dari penelitian indometasin ini kemungkinan besar disebabkan oleh efek selain penghambatan siklooksigenase. Jalur lipoksigenase tampaknya berperan dalam meningkatkan sekresi insulin dengan berpartisipasi dalam proses sekresi stimulus. Dalam hal ini, kemungkinan produk aktif asam arakidonat adalah 12-HPETE.

Luteolisis. Histerektomi selama fase luteal dari siklus ovarium pada domba menghasilkan pelestarian korpus luteum. Hal ini menunjukkan bahwa rahim biasanya menghasilkan zat luteolitik. Dapat diasumsikan bahwa zat tersebut adalah PGE 2 karena dapat menyebabkan regresi pada korpus luteum.

Patofisiologi metabolit asam arakidonat. Dalam kebanyakan kasus, perkembangan penyakit apa pun disertai dengan tingkat produksi metabolit asam arakidonat yang terlalu tinggi, namun beberapa kelainan mungkin berhubungan dengan penurunan produksinya. Yang terakhir ini dapat terjadi akibat: kurangnya asupan asam arakidonat (asam lemak esensial dalam makanan); kerusakan jaringan yang diperlukan untuk sintesis prostaglandin, atau karena pengobatan dengan obat yang menghambat enzim dalam rantai sintesis.

Prostaglandin E 2 adalah pemicu kuat resorpsi tulang dan pelepasan kalsium darinya. Pada hewan yang menderita hiperkalsemia, yang tumornya telah ditransplantasikan, terjadi peningkatan produksi PGE 2. Perawatan hewan ini dengan penghambat sintesis PGE 2 menyebabkan penurunan konsentrasi prostaglandin ini dan penurunan tingkat hiperkalsemia secara simultan. Demikian pula, pada beberapa pasien yang menderita hiperkalsemia dan tumor ganas, sejumlah besar metabolit PGE 2 terdeteksi dalam urin, sedangkan pada pasien dengan konsentrasi kalsium normal dalam darah dan menderita tumor ganas serupa, tidak ada peningkatan kadar tersebut. metabolit PGE 2 dalam urin dicatat. Obat yang menghambat sintesis prostaglandin. mengurangi konsentrasi kalsium dalam darah pada beberapa pasien yang menderita hiperkalsemia akibat penyakit ganas. Jadi, sekitar 5-10% pasien dengan hiperkalsemia dan tumor ganas mengalami peningkatan produksi PGE, dan mereka mungkin diobati dengan obat yang menghambat sintesis prostaglandin.

Sumber kelebihan jumlah PGE 2 dalam darah pasien tersebut belum teridentifikasi. Kita mungkin mengharapkan kompensasi atas kelebihan ini dengan meningkatkan tingkat kerusakan PGE di hati dan paru-paru. Namun, ada kemungkinan bahwa tumor melepaskan PGE 2 dalam jumlah besar ke dalam sirkulasi darah sehingga pemecahannya di hati dan paru-paru tidak cukup untuk mengimbangi beban ini. Dengan adanya metastasis di paru-paru, aliran keluar vena dari tumor ini dapat mengalir ke sirkulasi sistemik, melewati jaringan paru-paru. Mekanisme lain yang mungkin terjadi adalah metastasis tulang. Sel tumor dalam kultur mensintesis PGE, sel tumor metastatik di tulang juga dapat mensintesis prostaglandin ini, yang akan bertindak secara lokal menyebabkan resorpsi tulang. Hiperkalsemia akibat keganasan dapat terjadi tanpa adanya metastasis tulang yang terlihat, meskipun perlu dicatat bahwa teknik pencitraan klinis saat ini untuk metastasis tersebut, seperti pemindaian radionuklida, mungkin tidak cukup sensitif untuk mendeteksi banyak lesi kecil.

Resorpsi tulang: rheumatoid arthritis dan kista gigi (lihat Bab 263). Produksi PGE 2 yang berlebihan diketahui menyebabkan osteoporosis jukstaartikular dan erosi tulang pada beberapa pasien penderita artritis reumatoid. Membran sinovial yang terkena rematik mensintesis PGE 2 dalam kultur jaringan, yang media kulturnya mampu menyebabkan resorpsi tulang; penambahan indometasin ke media kultur sel tersebut menghalangi kemampuan resorpsi ini. Karena indometasin tidak mencegah resorpsi tulang yang disebabkan oleh PGE 2 yang terbentuk sebelumnya, diasumsikan bahwa PGE 2 yang diproduksi di membran sinovial bertanggung jawab atas aktivitas resorpsi ini.

Sel dari kista gigi jinak juga menyebabkan resorpsi tulang dan mensintesis PGE 2 dalam kultur jaringan. Sekali lagi, resorpsi yang disebabkan oleh media dari kultur ini dapat dikurangi dengan menambahkan indometasin ke dalamnya sebelum inkubasi. Masalah serupa adalah resorpsi jaringan tulang alveoli gigi pada pasien yang menderita penyakit periodontal, penyakit radang gusi yang umum. Kadar PGE 2 pada gusi selama peradangan lebih tinggi dibandingkan pada jaringan sehat. Dengan demikian, ada kemungkinan bahwa resorpsi tulang dari alveoli gigi mungkin disebabkan, setidaknya sebagian, oleh kelebihan produksi metabolit lokal ini.

Sindrom Barter (lihat Bab 228). Sindrom Barter ditandai dengan peningkatan kadar renin, aldosteron, dan bradikinin dalam plasma; resistensi terhadap efek pressor angiotensin; alkalosis hipokalemia dan penipisan cadangan kalium di ginjal dengan adanya tekanan darah normal. Dasar dugaan peran prostaglandin pada penyakit ini adalah bahwa PGE 2 dan PGI 2 menstimulasi pelepasan renin dan respon pressor terhadap pemberian angiotensin terhambat oleh efek vasodilatasi dari prostaglandin tersebut. Peningkatan pelepasan renin menyebabkan peningkatan sekresi aldosterol, yang selanjutnya dapat meningkatkan aktivitas kalikrein urin.

Sejalan dengan itu, peningkatan kadar PGE 2 dan b-keto-PGF 1 ditemukan dalam urin pasien yang menderita sindrom Barter. Pada pasien tersebut, hiperplasia sel interstisial medula ginjal (yang mensintesis PGE dalam kultur) juga terdeteksi. Identifikasi fakta-fakta ini menyebabkan upaya untuk mengobati penyakit ini dengan penghambat sintesis prostaglandin. Indometasin (dan inhibitor lainnya) menghilangkan hampir semua kelainan, kecuali hipokalemia. Dengan demikian, prostaglandin (mungkin PGE 2 dan/atau PGI 2) dapat memediasi beberapa manifestasi sindrom Barter.

Paten duktus arteriosus (lihat Bab 185). Percobaan pada hewan telah menetapkan bahwa duktus arteriosus pada domba sensitif terhadap sifat vasodilatasi PGE2, dan zat mirip PGE terdapat di jaringan dinding saluran. Dengan demikian, peningkatan konsentrasi PGE 2 endogen dapat menjaga duktus arteriosus tetap terbuka pada periode prenatal. Karena penghambat sintesis prostaglandin menyebabkan penyempitan duktus arteriosus pada janin domba, upaya telah dilakukan untuk memberikan indometasin kepada bayi prematur dengan duktus arteriosus paten terisolasi. Setelah beberapa hari menjalani pengobatan tersebut, lumen saluran ditutup pada sebagian besar anak, meskipun beberapa dari mereka memerlukan pengobatan kedua, dan pada sejumlah kecil anak, ligasi bedah pada duktus arteriosus tetap diperlukan. Kemungkinan besar memperoleh hasil yang baik dari pengobatan dengan indometasin pada anak-anak yang masa perkembangan intrauterinnya tidak melebihi 35 minggu.

Pasien dengan jenis kelainan jantung bawaan tertentu memerlukan duktus arteriosus paten untuk bertahan hidup. Hal ini penting dalam kasus di mana duktus arteriosus merupakan saluran utama yang melaluinya darah tak teroksigenasi dari lengkung aorta mencapai paru-paru, seperti atresia pulmonal dan atresia atrioventrikular kanan. Karena PGE melemaskan otot polos di duktus arteriosus pada domba, upaya klinis telah dilakukan untuk memberikan PGE intravena untuk mempertahankan paten duktus arteriosus pada domba sebagai alternatif dari pembedahan segera. Pemberian PGE ini menyebabkan peningkatan aliran darah ke paru-paru dalam jangka pendek dan peningkatan saturasi oksigen arteri hingga operasi jantung korektif yang diperlukan dapat dilakukan. Adanya pirau kanan-ke-kiri dalam jumlah besar pada kelainan jantung tersebut memungkinkan untuk menghindari pemecahan PGE 2 yang diberikan secara intravena di paru-paru sebelum memasuki duktus arteriosus. Dalam hal ini, sifat penyakit itu sendiri memfasilitasi pengiriman obat ke tempat kerjanya.

Ulkus peptikum (lihat Bab 235). Peningkatan sekresi asam lambung pada penderita tukak lambung turut menyebabkan kerusakan pada selaput lendir organ tersebut. Ada berbagai analog PGE 2, yang menghambat sekresi asam klorida di lambung dan juga bersifat sitoprotektif. Zat-zat tersebut lebih efektif dibandingkan plasebo dalam meredakan nyeri dan mengurangi sekresi asam lambung pada penderita tukak lambung. Selain itu, peningkatan penyembuhan ulkus, yang dinilai secara endoskopi, dilaporkan pada pasien yang menerima analog PGE dibandingkan dengan pasien yang menerima plasebo.

Asma (lihat Bab 202).

Respon inflamasi dan respon imun (lihat Bab 62 dan 260). Obat-obatan seperti asam asetilsalisilat memiliki efek antipiretik, antiinflamasi, dan analgesik. Ada beberapa argumen yang mendukung hubungan antara peradangan dan metabolit asam arakidonat: 1 - rangsangan inflamasi, seperti histamin dan bradikinin, bersamaan dengan peradangan yang diinduksi, juga menyebabkan pelepasan prostaglandin endogen; 2 - leukotrien C 4 -D 4 -E 4 memiliki efek bronkospastik yang lebih kuat dibandingkan histamin; 3 - beberapa metabolit asam arakidonat menyebabkan vasodilatasi dan hiperalgesia; 4 - dalam fokus peradangan, keberadaan PGE 2 dan LTV 4 terdeteksi; sel polimorfonuklear melepaskan zat ini selama fagositosis, dan selanjutnya menyebabkan kemotaksis leukosit; 5 - beberapa prostaglandin menyebabkan peningkatan permeabilitas pembuluh darah, yang merupakan ciri khas dari respon inflamasi yang menyebabkan edema lokal; 6 - Vasodilatasi yang diinduksi PGE tidak dihilangkan dengan atropin, anaprilin, methysergide atau antihistamin, yang dikenal sebagai antagonis dari kemungkinan mediator respon inflamasi lainnya; dengan demikian, PGE mungkin mempunyai efek inflamasi langsung, dan beberapa mediator inflamasi mungkin berfungsi untuk mempengaruhi pelepasan PGE; 7 - beberapa metabolit asam arakidonat dapat menyebabkan nyeri pada hewan percobaan dan hiperalgesia, atau peningkatan sensitivitas nyeri pada manusia; 8-PGE dapat menyebabkan perkembangan demam setelah dimasukkan ke dalam ventrikel otak atau ke dalam hipotalamus hewan percobaan; 9 - zat pirogenik menyebabkan peningkatan konsentrasi prostaglandin dalam cairan serebrospinal, sedangkan penghambat sintesis prostaglandin mengurangi intensitas demam dan mengurangi pelepasan prostaglandin ke dalam cairan serebrospinal.

Metabolit asam arakidonat juga berperan dalam respon imun. PGE 2 dalam jumlah kecil dapat menghambat stimulasi limfosit pada manusia yang disebabkan oleh zat mitogenik seperti fitohemagglutinin, dan respons inflamasi mungkin terkait dengan pelepasan metabolit asam arakidonat secara lokal; dengan demikian, zat ini dapat bertindak sebagai modulator negatif fungsi limfosit. Pelepasan PGE oleh limfosit yang terstimulasi mitogen mungkin merupakan bagian dari mekanisme kontrol umpan balik yang mewujudkan aktivitas limfosit. Sensitivitas limfosit terhadap efek penghambatan PGE 2 pada manusia meningkat seiring bertambahnya usia, dan indometasin meningkatkan sensitivitas limfosit terhadap kerja mitogen pada orang tua. Kultur limfosit yang diambil dari pasien yang menderita limfogranulomatosis melepaskan lebih banyak PGE 2 setelah penambahan fitohemaglutinin, dan sensitivitas limfosit meningkat di bawah pengaruh indometasin. Jika limfosit T penekan dikeluarkan dari kultur yang sesuai, jumlah PGE 2 yang disintesis menurun, dan sensitivitas limfosit yang diambil dari pasien dengan limfogranulomatosis dan dari orang sehat menjadi sama. Penekanan imunitas seluler pada pasien yang menderita limfogranulomatosis mungkin disebabkan oleh penghambatan fungsi limfosit oleh prostaglandin E.