Арахидонска киселина. Арахидонска киселина: својства, формула, биолошка улога. Извори на арахидонска киселина Метаболички патишта на арахидонска киселина

R. Пол Робертсон

Формирање на еикосаноиди. Простагландините, првите изолирани метаболити на арахидонската киселина, се наречени така затоа што првпат биле идентификувани во спермата. Се веруваше дека тие се лачат од жлездата на простатата. Како што беа идентификувани други активни метаболити, стана очигледно дека постојат два главни патишта за нивна конверзија - циклооксигеназа и липоксигеназа. Овие правци на синтеза се шематски претставени на Сл. 68-1, а структурата на типичните метаболити е на сл. 68-2. Сите производи од потекло и од циклооксигеназа и од липоксигеназа се нарекуваат еикосаноиди. Производите на патеката на циклооксигеназа - простагландини и тромбоксан - се простаноиди.

Почетниот чекор на синтеза во двата метаболички патишта вклучува расцепување на арахдонска киселина од фосфолипид во плазма мембраната на клетките. Слободната арахидонска киселина потоа може да се оксидира преку патеката на циклооксигеназа или липоксигеназа. Првиот производ на патеката на циклооксигеназа е цикличниот ендопероксид простагландин G2 (PGG2), кој се претвора во простагландин H2 (PGN2). PGG2 и PGN2 служат како клучни медијатори во формирањето на физиолошки активни простагландини (PGD2, PGE2, PGF2 и PGI2) и тромбоксан A2 (TCA2). Првиот производ на патеката на 5-липоксигеназа е 5-хидропероксиикосатетраеноична киселина (5-HPETE), која посредува во формирањето на 5-хидроксиикосатетраеноична киселина (5-HETE) и леукотриени (LTA4, LTV4, LTC4, LTD4 и LTE4). Две масни киселини различни од арахидонска киселина, 3,11,14-еикосатриенонска киселина (дихомо-β-линоленска киселина) и 5,8,11,14,17-еикозапентаенонска киселина, можат да се претворат во метаболити. слични по структура на овие еикосаноиди. Простаноидните производи од првиот супстрат се означени со индекс 1; леукотриените производи од овој супстрат се индексирани 3. Простаноидните производи од вториот супстрат се индексирани 3, додека леукотриените производи од овој супстрат се индексирани 5.

Ориз. 68-1. Дијаграм на метаболизмот на арахидонска киселина. Различни лекови делуваат на различни ензимски чекори, инхибирајќи ја реакцијата. Главните метаболички патишта се циклооксигеназа и липоксигеназа. Фосфолипазата А2 е инхибирана од кортикостероиди и мепакрин; циклооксигеназа - одредени салицилати, индометацин и ибупрофен; липоксигеназа - беноксапрофен и нордихидрогваиаретичка киселина (NDHA). Имидазолот ја спречува синтезата на TKA2.

Арахидонската киселина формира простагландини, означени со индекс 2, и леукотриени, означени со индекс 4. Претплатите го покажуваат бројот на двојни врски помеѓу јаглеродните атоми во страничните синџири.

Практично сите клетки ги поседуваат потребните супстрати и ензими за формирање на некои метаболити на арахидонска киселина, но разликите во ензимскиот состав на ткивата предизвикуваат разлики во производите што тие ги формираат. Еикосаноидите се синтетизираат бидејќи се веднаш потребни и не се складираат во значителни количини за последователно ослободување.

Производи на циклооксигеназа. Простагландини D2, E2, F2? а I2 се формираат од цикличните ендопероксиди PGG2 и PGH2. Од овие простагландини, PGE2 и PGI2 имаат најширок опсег на физиолошки ефекти. PGE2 има значаен ефект во ткивата и се синтетизира од многу од нив. PGI2 (исто така наречен простациклин) е главниот производ на арахидонска киселина во ендотелните и мазните мускулни клетки на васкуларниот ѕид и во некои неваскуларни ткива. PGI2 служи како вазодилататор и ја инхибира тромбоцитната агрегација. Се верува дека PGD2 исто така игра улога во тромбоцитната агрегација и функцијата на мозокот, а PGF2? - во функција на матката и јајниците.

Ориз. 68-2. Структура на типични биолошки активни еикосаноиди.

Тромбоксан синтетаза го катализира инкорпорирањето на атом на кислород во ендопероксидниот прстен на PGN2 за да формира тромбоксани. TKA2 се синтетизира со тромбоцити и ја подобрува тромбоцитната агрегација.

Производи од липоксигеназа. Леукотриените и ГЕТЕ се крајните производи на патеката на липоксигеназата. Леукотриените имаат ефекти слични на хистамин, вклучително и поттикнување васкуларна хиперпропустливост и бронхоспазам, и се чини дека влијаат на активноста на леукоцитите. LTC4, LTD4 и LTE4 се идентификувани како бавно реагирачки агенси на анафилакса (MRV-A). (Патофизиологијата на леукотриените е детално дискутирана во Поглавје 202.)

Ефектот на лековите врз синтезата на еикосаноиди. Многу лекови ја блокираат синтезата на еикосаноидите со инхибирање на еден или повеќе ензими на патиштата на нивната биосинтеза. Глукокортикоидите и антималариците, како што е кининот, го попречуваат расцепувањето на арахидонската киселина од фосфолипидите (види Сл. 68-1). Циклооксигеназата е директно инхибирана од нестероидни антиинфламаторни лекови, вклучувајќи салицилати, индометацин и ибупрофен. Беноксапрофен, друг нестероиден антиинфламаторен лек, ја инхибира конверзијата на арахидонска киселина во GPETE со посредство на липоксигеназа. Антидепресивот трансамин ја инхибира конверзијата на цикличните ендопероксиди во PGI2, а имидазолот ја инхибира синтезата на тромбоксан. Фактот дека лекот ја инхибира синтезата на одреден еикосаноид не значи дека дејството на тој лек директно води до недостаток на тој производ. Повеќето од овие лекови од овој вид ги инхибираат раните фази на патиштата на синтезата и затоа го блокираат формирањето не на еден, туку на неколку производи. Покрај тоа, некои од овие лекови имаат и други ефекти. На пример, индометацин не само што го инхибира формирањето на циклични ендопероксиди со циклооксигеназа, туку може да го попречи и транспортот на калциум преку мембраните, да го инхибира цикличниот аденозин монофосфат (цикличен AMP) зависен протеин киназа и фосфодиестераза, а исто така да инхибира еден од ензимите распаѓање на PGE2. Не постои вистински специфичен инхибитор на синтезата и специфичен антагонист на рецепторот за поединечни метаболити на арахидонска киселина кои би можеле да се користат за терапевтски цели. Недостатокот на такви лекови е важна пречка за утврдување на улогата на овие метаболити во физиолошките и патофизиолошките процеси.

Метаболизам и квантитативна анализа на еикосаноиди. Метаболитите на арахидонска киселина брзо се шират in vivo. Простагландините од сериите Е и Ф, иако се хемиски стабилни супстанции, речиси целосно се разградуваат при минување низ црниот дроб или белите дробови. Така, во суштина, целата количина на неметаболизиран PGE2 утврден во урината се формира како резултат на секреција од бубрезите и семените везикули, додека метаболитите на PGE2 содржани во урината ја карактеризираат неговата синтеза (PGE3) низ телото. И PGI2 и TKA2 се хемиски нестабилни и исто така се подложени на брза дисимилација. Бидејќи ин виво животниот век на PGE2, PGI2 и TKA2 е краток, мерењето на количината на нивните неактивни метаболити обично се користи како показател за брзината на нивното формирање. PGE2 се претвора во 15-кето-13,14-дихидро-PGE2; PGI2 - во 6-keto-PGF1?, и TKA2 - во TKB2. Постојат пет методи за мерење на содржината на метаболитите на арахидонска киселина во физиолошките течности: квантитативно определување на биолошката активност, радиоимуноанализа, хроматографски метод, определување на бројот на рецептори и масена спектрометрија. Кога се користи некој од овие методи, мора да се преземат одредени мерки на претпазливост при ракување со примероци од телесни течности бидејќи синтезата на простагландин може да се зголеми за време на собирањето на овие примероци. На пример, ако крвта е згрутчена или тромбоцитите не се внимателно одвоени од плазмата, производството на големи количини на PGE2 и TKA2 за време на тестот може да доведе до погрешни резултати. Додавањето инхибитор на синтезата на простагландин во цевката за собирање крв ќе го минимизира овој проблем.

Физиологија. Простагландините и леукотриените имаат специфични рецептори на плазма мембраните на клетките на црниот дроб, жолтото тело, надбубрежните жлезди, липоцитите, тимоцитите, матката, панкреасните островчиња, тромбоцитите и црвените крвни зрнца. Повеќето од овие рецептори имаат специфичност за одреден тип на еикосаноид. На пример, PGE рецепторот на плазма мембраната на клетките на црниот дроб ги врзува PGE1 и PGE2 со висок афинитет, но не ги врзува простагландините од класите A, F и I. Пострецепторските механизми со кои врзувањето на простагландините ја менува клеточната функција се не е добро разбрана. Нормалното физиолошко функционирање на еикосаноидите не е посредувано преку крвната плазма. Наместо тоа, тие дејствуваат како локални, меѓуклеточни и/или интрацелуларни модулатори на биохемиската активност во ткивата во кои се произведуваат (на пример, паракрина функција). Еикосаноидите се автокоиди, а не хормони. Повеќето од нив имаат многу краток животен век во циркулирачката крв поради нивната хемиска нестабилност и/или брзо распаѓање.

Липолиза. PGE2, синтетизиран од липоцити, има специфични рецептори во липоцитите и е силен ендоген инхибитор на липолизата. Бидејќи стимулацијата на липолизата со хормони бара формирање на цикличен AMP, интеракцијата помеѓу PGE и аденилат циклазата е детално проучена. PGE ја инхибира липолизата со намалување на формирањето на циклична AMP како одговор на дејството на адреналин, адренокортикотропен хормон (ACTH), глукагон и тироидо-стимулирачки хормон (TSH). Така, PGE може да дејствува како ендогена антилиполитична супстанција со спречување на хормонска стимулација на формирање на циклична AMP.

Инсулинот и PGE може да дејствуваат независно еден од друг во нивните антилиполитички ефекти врз липоцитите. На пример, инсулинот, но не и PGE, ја инхибира стимулацијата на липолизата со егзогени циклични AMP во изолираните липоцити, но и двата го инхибираат формирањето на циклично AMP стимулирано од хормони. Ова сугерира дека местото на дејство на инсулинот е дистално од местото на стимулација на аденилат циклаза. Кај некои животни, PGE ја инхибира липолизата индуцирана од глукагон, додека инсулинот нема ефект врз овој процес.

Баланс на натриум и вода. Системот ренин-ангиотензин-алдостерон служи како главен регулатор на хомеостазата на натриум, а контролата на рамнотежата на водата се врши главно преку вазопресин. Метаболитите на арахидонска киселина влијаат на двата од овие системи. PGE2 и PGI2 го стимулираат лачењето на ренин, а инхибиторите на синтезата на простагландин имаат спротивен ефект. PGE2 и PGI2 го намалуваат бубрежниот васкуларен отпор и го зголемуваат бубрежниот проток на крв; ова доведува до прераспределба на протокот на крв од надворешниот слој на бубрежниот кортекс до јукстамедуларниот регион на бубрезите. Инхибиторите на синтезата на простагландин, како што се индометацин и меклофенамат, напротив, го намалуваат вкупниот бубрежен проток на крв и го шунтираат преостанатиот дел од него кон надворешниот слој на бубрежната кора, што може да доведе до акутен бубрежен вазоспазам и акутна бубрежна инсуфициенција, особено со намалување на волуменот на циркулирачката крв и едематозни состојби. PGEg е натриуретик, додека инхибиторите на циклооксигеназа предизвикуваат задржување на натриум и вода во телото.

Индометацин исто така ја зголемува чувствителноста на егзоген вазопресин, на пример кај кучињата. Спротивно на тоа, PGE2 го намалува транспортот на вода стимулиран од вазопресеин. Бидејќи ова дејство на PGE2 е нарушено со администрација на дибутирилцикличен AMP, најверојатно PGE2 ќе интерферира со стимулацијата на аденилат циклазата од вазопресин.

Агрегација на тромбоцити. Тромбоцитите имаат способност да синтетизираат PGE2, PGD2 и TKA2. Физиолошкото значење на PGE2 и PGD2 во функцијата на тромбоцитите не е утврдено, TKA2 е силен стимулатор на тромбоцитната агрегација; Спротивно на тоа, PGI2, произведен во ендотелните клетки на ѕидовите на крвните садови, напротив, игра улога на силен антагонист на тромбоцитната агрегација. TKA2 и PGI2 можат да ги имаат нивните спротивни ефекти, соодветно намалување и зголемување на формирањето на циклична AMP во тромбоцитите.

Инхибиторите на синтезата на ендогени простагландини се спротивставуваат на тромбоцитната агрегација. На пример, една доза на ацетилсалицилна киселина може да ја потисне нормалната агрегација на тромбоцитите за 48 часа или повеќе, веројатно со инхибиција на синтезата на TKA2 посредувана од циклооксигеназа. Времетраењето на фазата на инхибиција на циклооксигеназата со единечна доза на овој лек во тромбоцитите е подолго отколку во другите ткива, бидејќи тромбоцитите, за разлика од нуклеарните клетки способни за синтеза на нови протеини, немаат соодветни структури за формирање на нов ензим. Следствено, дејството на ацетилсалицилната киселина продолжува се додека новоформираните тромбоцити не се ослободат во крвта. Од друга страна, ендотелните клетки брзо ја обновуваат активноста на циклооксигеназата по прекинот на третманот и, на тој начин, производството на PGI2 се обновува. Ова е една од причините што телото на пациентите кои земаат ацетилсалицилна киселина не е предиспонирано за прекумерно формирање на тромби. Покрај тоа, тромбоцитите се почувствителни на лекот отколку ендотелијалните клетки.

Оштетувањето на ендотелот може да доведе до тромбоцитна агрегација долж ѕидот на крвниот сад, предизвикувајќи локално намалување на синтезата на PGI2 и со тоа отворајќи ја можноста за прекумерна агрегација на тромбоцитите на местото на оштетување на васкуларниот ѕид.

Ефект врз крвните садови. Вазоактивните својства на метаболитите на арахидонска киселина се меѓу највпечатливите ефекти на овие супстанции. PGE2 и PGI2 се вазодилататори, а PGF2?, TKA2 и LTS4, LTD4, LTE4 се вазоконстриктори во повеќето области на васкуларното корито. Овие својства се чини дека се резултат на нивното директно дејство на мазните мускули на васкуларниот ѕид. Ако системскиот крвен притисок се одржува во рамките на физиолошките норми, вазодилатационите ефекти на метаболитите на арахидонска киселина доведуваат до зголемување на протокот на крв. Меѓутоа, ако крвниот притисок се намали, протокот на крв ќе се намали, бидејќи при системска хипотензија, вазоконстрикцијата индуцирана од катехоламин ќе го компензира вазодилататорниот ефект на простагландините. Така, при проценка на ефектот на метаболитите на арахидонска киселина врз протокот на крв во васкуларното корито на одреден орган, неопходно е да се исклучат значителни промени во системскиот крвен притисок.

Ефект на дигестивниот тракт. Простагландините од серијата Е исто така влијаат на варењето. Инјектирањето на кој било од простагландините PPg или PGEg во гастричната артерија кај кучињата предизвикува зголемување на протокот на крв и инхибиција на секрецијата на киселина, а кога се администрираат орално, некои аналози на PGE истовремено ја инхибираат секрецијата на киселина и имаат директен заштитен ефект врз мукозната мембрана на дигестивниот тракт. Во ин витро експериментите, простагландините ги стимулираат мазните мускули на дигестивниот тракт и со тоа ја зголемуваат неговата моторна активност, но не е сосема јасно дали овие ефекти имаат физиолошко значење.

Невротрансмисија. PGE го инхибира ослободувањето на норепинефрин од симпатичките нервни завршетоци. Ефектот на PGE врз секрецијата на овој невротрансмитер се чини дека се јавува на пресинаптичко ниво, т.е., во областа на нервниот завршеток лоциран проксимално до синаптичката пукнатина; може да биде реверзибилна со зголемување на концентрацијата на калциум во медиумот за перфузија. Затоа, PGEg е во состојба да го потисне ослободувањето на норепинефрин со блокирање на влезот на калциум во клетката. Инхибиторите на синтезата на PGEg го зголемуваат ослободувањето на норепинефрин како одговор на стимулацијата на адренергичните нерви.

Катехоламините имаат способност да ослободуваат PGEg од различни ткива, а тоа се случува веројатно преку механизам посредуван од адренергично. На пример, во инервираните ткива како што е слезината, нервната стимулација или инјектирањето на норепинефрин предизвикува ослободување на PGEg. Ова ослободување е блокирано по денервација или администрација на α-адренергични блокирачки агенси. Така, активирачкиот нервен стимул предизвикува ослободување на норепинефрин, кој пак ја стимулира синтезата и ослободувањето на PGEg; PGEg потоа делува преку повратна информација на пресинаптичко ниво на нервниот завршеток, намалувајќи ја количината на ослободен норепинефрин.

Ендокрина функција на панкреасот. PGEg има и стимулирачки и инхибиторни ефекти врз секрецијата на инсулин од клетките на панкреасот in vitro. In vivo, PGE2 го потиснува инсулинскиот одговор на интравенска гликоза. Се чини дека оваа супресија е специфична за гликозата бидејќи инсулинскиот одговор на другите секретогоги не е променет од PGE2. Идејата дека ендогениот PGE2 ја инхибира секрецијата на инсулин in vivo е поддржана од студиите за инхибитори на синтезата на простагландин. Типично, таквите лекови ја зголемуваат секрецијата на инсулин и ја зголемуваат толеранцијата на јаглени хидрати. Исклучок е индометацин, кој ја потиснува секрецијата на инсулин индуцирана од гликоза и може да предизвика хипергликемија. Овие спротивставени резултати од студиите за индометацин веројатно се должат на ефект различен од инхибицијата на циклооксигеназата. Се чини дека патеката на липоксигеназа игра улога во подобрувањето на секрецијата на инсулин преку учество во процесот на секреција на стимул. Во овој случај, веројатниот активен производ на арахидонска киселина може да биде 12-HPETE.

Лутеолиза. Хистеректомијата за време на лутеалната фаза на циклусот на јајниците кај овците резултира со зачувување на жолтото тело. Ова сугерира дека матката нормално произведува лутеолитичка супстанција. Може да се претпостави дека оваа супстанца е PGE2, бидејќи може да предизвика регресија на жолтото тело.

Патофизиологија на метаболити на арахидонска киселина. Во повеќето случаи, развојот на која било болест е придружен со прекумерно високо ниво на производство на метаболити на арахидонска киселина, но некои нарушувања може да бидат поврзани со намалување на нивното производство. Последново може да настане како резултат на: недостаток на внес на арахидонска киселина (суштинска масна киселина во храната); оштетување на ткивото неопходно за синтеза на простагландини или поради третман со лекови кои ги инхибираат ензимите во синтезата.

Коскена ресорпција: хиперкалцемија поради малигни заболувања (види, исто така, Поглавја 303 и 336). Хиперкалцемијата се развива кај различни малигни заболувања на паратироидните жлезди. Во некои случаи, причината може да биде вишок на паратироиден хормон како резултат на неговото автономно производство од ткивото на паратироидните жлезди или ектопичното формирање од самиот тумор. Сепак, повеќето пациенти со хиперкалцемија поради малигнитет немаат покачени плазма нивоа на паратироиден хормон, така што етиологијата на оваа хиперкалцемија е област на зголемен интерес.

Простагландин Е2 е моќен предизвикувач за ресорпција на коските и ослободување на калциум од нив. Хиперкалцемични животни кои добиле трансплантација на тумор покажуваат зголемено производство на PGE2. Третманот на овие животни со инхибитори на синтезата на PGE2 доведува до намалување на концентрацијата на овој простагландин и истовремено намалување на нивото на хиперкалцемија. Слично, кај некои пациенти кои страдаат од хиперкалцемија и малигни тумори, голем број на PGE2 метаболити се откриени во урината, додека кај пациенти со нормална концентрација на калциум во крвта и кои страдаат од слични малигни тумори, такво зголемување на нивото на PGE2 метаболити во урината не се забележува. Лекови кои ја инхибираат синтезата на простагландин. намалување на концентрацијата на калциум во крвта кај некои пациенти кои страдаат од хиперкалцемија предизвикана од малигно заболување. Така, приближно 5-10% од пациентите со хиперкалцемија и малигни тумори имаат зголемено ниво на производство на PGE и тие може да се третираат со лекови кои ја инхибираат синтезата на простагландин.

Изворот на вишокот на PGE2 во крвта на таквите пациенти не е идентификуван. Некој би очекувал компензација за овој вишок со зголемени нивоа на распаѓање на PGE во црниот дроб и белите дробови. Сепак, можно е туморот да ослободува толку големи количини на PGE2 во циркулирачката крв што неговото распаѓање во црниот дроб и белите дробови е недоволно за да се компензира овој товар. Во присуство на метастази во белите дробови, венскиот одлив од овие тумори може да тече во системската циркулација, заобиколувајќи го ткивото на белите дробови. Друг можен механизам е коскената метастаза. Туморските клетки во културата синтетизираат PGE, метастатските туморски клетки во коските исто така може да го синтетизираат овој простагландин, кој ќе делува локално за да предизвика ресорпција на коските. Хиперкалцемијата поради малигнитет може да се појави во отсуство на видливи коскени метастази, иако треба да се забележи дека тековните техники на клиничко снимање за такви метастази, како што е скенирањето со радионуклиди, може да не се доволно чувствителни за да се откријат многу мали лезии.

Коскена ресорпција: ревматоиден артритис и дентални цисти (види Поглавје 263). Утврдено е дека прекумерното производство на PGE2 предизвикува јукстаартикуларна остеопороза и коскени ерозии кај некои пациенти со ревматоиден артритис. Синовијалните мембрани погодени од ревматизам синтетизираат PGE2 во ткивна култура, чиј медиум за култура е способен да предизвика ресорпција на коските; додавањето на индометацин во медиумот за култура за такви клетки ја блокира оваа способност за ресорпција. Бидејќи индометацинот не ја спречува коскената ресорпција предизвикана од претходно формираниот PGE2, се претпоставува дека PGE2 произведен во синовијалните мембрани е одговорен за оваа активност на ресорпција.

Клетките од бенигните забни цисти, исто така, индуцираат коскена ресорпција и синтетизираат PGE2 во ткивна култура. Повторно, ресорпцијата предизвикана од медиумот од овие култури може да се намали со додавање на индометацин пред инкубацијата. Сличен проблем е и ресорпцијата на коскеното ткиво на забните алвеоли кај пациенти кои страдаат од пародонтална болест, честа воспалителна болест на непцата. Нивоата на PGE2 во непцата за време на воспалението се повисоки отколку во здравите ткива. Така, веројатно е дека коскената ресорпција од забните алвеоли може да се должи, барем делумно, на локално прекумерно производство на овие метаболити.

Бартер синдром (види Поглавје 228). Бартер синдромот се карактеризира со покачени плазма нивоа на ренин, алдостерон и брадикинин; отпорност на пресорниот ефект на ангиотензин; хипокалемична алкалоза и трошење на резервите на калиум во бубрезите во присуство на нормален крвен притисок. Основата за постулираната улога на простагландините кај оваа болест е дека PGE2 и PGI2 го стимулираат ослободувањето на ренин и одговорот на пресорот на администрираниот ангиотензин е заматен од вазодилататорните ефекти на овие простагландини. Зголеменото ослободување на ренин доведува до зголемено лачење на алдостерол, што пак може да ја зголеми активноста на уринарниот каликреин.

Во согласност со ова, зголемени нивоа на PGE2 и b-keto-PGF1? се забележани во урината на пациентите кои страдаат од Бартер синдром. Кај такви пациенти, исто така беше откриена хиперплазија на интерстицијалните клетки на бубрежната медула (кои синтетизираат PGE во култура). Идентификацијата на овие факти доведе до обиди за лекување на оваа болест со инхибитори на синтезата на простагландин. Индометацин (и други инхибитори) ги елиминира практично сите нарушувања, со исклучок на хипокалемија. Така, простагландин (веројатно PGE2 и/или PGI2) може да посредува во некои од манифестациите на Бартеровиот синдром.

Дијабетес мелитус (види Поглавје 327). Интравенска администрација на големи количини на гликоза кај здрави индивидуи предизвикува нагло (прва фаза) зголемување на секрецијата на инсулин во крвната плазма, проследено со побавен и подолг одговор (втора фаза на секреција на инсулин). Кај пациенти со дијабетес мелитус тип II (независен од инсулин, чиј развој започнува во зрелоста), не постои прва фаза на ослободување на инсулин како одговор на администрацијата на гликоза и постои неконзистентен степен на намалување на секрецијата на инсулин во втората фаза. Одговорот на инсулин на други секретагоги како што се аргинин, исарин, глукагон и секретин се одржува. Така, се чини дека пациентите со дијабетес имаат специфичен дефект што ја спречува нормалната перцепција на сигналите за гликоза. Бидејќи PGE ја инхибира секрецијата на инсулин индуцирана од гликоза кај здрави луѓе, ендогени инхибитори на синтезата на простагландин се препишуваат на пациенти со дијабетес тип II за да се утврди дали секрецијата на инсулин е обновена. И натриум салицилат и ацетилсалицилна киселина ги зголемуваат нивоата на базалните плазма инсулин и делумно ја обновуваат првата фаза од инсулинскиот одговор на гликоза; Секрецијата на инсулин се зголемува и во втората фаза се зголемува толеранцијата на гликоза.

Патентен дуктус артериозус (види Поглавје 185). Експериментите врз животни утврдиле дека дуктус артериозус кај овците е чувствителен на вазодилататорните својства на PGE2, а супстанции слични на PGE се присутни во ткивата на ѕидот на каналот. Така, зголемената концентрација на ендогени PGE2 може да го задржи патентниот дуктус артериозус во пренаталниот период. Бидејќи инхибиторите на синтезата на простагландин предизвикуваат стегање на дуктус артериозус кај феталните овци, направени се обиди да се администрира индометацин кај предвремено родени бебиња со изолиран патент дуктус артериозус. По неколку дена од ваквиот третман, луменот на каналот беше затворен кај повеќето деца, иако некои од нив бараа втор курс на лекување, а кај мал број деца, хируршката лигатура на дуктус артериозус остана неопходна. Најверојатно е да се добие поволен резултат од третманот со индометацин кај деца чиј период на интраутерински развој не надминува 35 недели.

Пациентите со одредени типови на вродени срцеви мани бараат патент дуктус артериозус за да преживеат. Ова е од витално значење во случаите кога дуктус артериозус е главниот канал низ кој неоксигенираната крв од аортниот лак стигнува до белите дробови, како што е пулмоналната атрезија и десната атриовентрикуларна атрезија. Бидејќи PGE ги релаксира мазните мускули во дуктус артериозус кај јагнињата, направени се клинички обиди да се администрира интравенска PGE за да се одржи патентниот дуктус артериозус кај јагнињата како алтернатива на итна операција. Таквата администрација на PGE предизвикува краткорочно зголемување на протокот на крв во белите дробови и зголемување на заситеноста на артериите со кислород додека не може да се изврши потребната корективна операција на срцето. Присуството на значителен волумен на шантирање од десно кон лево за такви срцеви дефекти овозможува да се избегне распаѓањето на интравенски администрираниот PGE2 во белите дробови пред да влезе во дуктус артериозус. Во овој случај, природата на самата болест ја олеснува испораката на лекот до местото на неговото дејство.

Пептичен улкус (види Поглавје 235). Зголеменото лачење на киселина во желудникот кај луѓето кои страдаат од пептичен улкус придонесува за оштетување на мукозната мембрана на органот. Постојат различни аналози на PGE2 кои го инхибираат лачењето на хлороводородна киселина во желудникот и се исто така цитопротективни по природа. Овие супстанции се поефикасни од плацебо во ублажување на болката и намалување на лачењето на стомачната киселина кај луѓето со пептичен улкус. Дополнително, забележано е зголемување на заздравувањето на улкусот, проценето ендоскопски, кај пациенти кои примаат аналози на PGE во споредба со пациентите кои примаат плацебо.

Дисменореа (види Поглавје 331). Како по правило, дисменорејата е поврзана со зголемена контрактилност на матката. Фактот дека некои аналгетици кои се користат за лекување на оваа болест, исто така, ја инхибираат синтезата на простагландин, сугерира дека метаболитите на арахидонската киселина може да играат улога во патогенезата на дисменореата. Простагландините од сериите Е и Ф се присутни во ендометриумот кај жените. Интравенската администрација на било кој од нив предизвикува контракции на матката, а нивоата на PGF и PGE во менструалната крв се намалуваат по администрацијата на инхибитори на синтезата на простагландин. Резултатите од контролираните студии кои ја споредуваат ефикасноста на инхибиторите на синтезата на простагландин и плацебо кај жени кои страдаат од дисменореја покажуваат поголемо симптоматско подобрување по терапијата со лекови.

Астма (види Поглавје 202).

Воспалителен одговор и имунолошки одговор (види Поглавја 62 и 260). Лековите како што е ацетилсалицилна киселина имаат антипиретик, антиинфламаторно и аналгетско дејство. Постојат неколку аргументи во корист на врската помеѓу воспалението и метаболитите на арахидонска киселина: 1 - воспалителните дразби, како што се хистаминот и брадикининот, истовремено со индуцираното воспаление, исто така предизвикуваат ослободување на ендогени простагландини; 2 - леукотриените C4-D4-E4 имаат посилен бронхоспастичен ефект од хистаминот; 3 - некои метаболити на арахидонска киселина предизвикуваат вазодилатација и хипералгезија; 4 - присуството на PGE2 и LTV4 е откриено во фокуси на воспаление; полиморфонуклеарните клетки ги ослободуваат овие супстанции за време на фагоцитозата, а тие за возврат предизвикуваат хемотакса на леукоцитите; 5 - некои простагландини предизвикуваат зголемување на васкуларната пропустливост, што е карактеристична карактеристика на инфламаторниот одговор што води до локален едем; 6 - Вазодилатација индуцирана од PGE не се елиминира со атропин, анаприлин, метисергид или антихистаминици, кои се познати антагонисти на други можни медијатори на инфламаторниот одговор; така, PGE може да има директен воспалителен ефект, а некои воспалителни медијатори може да функционираат за да влијаат на ослободувањето на PGE; 7 - некои метаболити на арахидонска киселина може да предизвикаат болка кај експериментални животни и хипералгезија, или зголемена чувствителност на болка кај луѓето; 8-PGE може да доведе до развој на треска по неговата администрација во коморите на мозокот или во хипоталамусот на експерименталните животни; 9 - пирогените супстанции предизвикуваат зголемување на концентрацијата на простагландини во цереброспиналната течност, додека инхибиторите на синтезата на простагландин го намалуваат интензитетот на треската и го намалуваат ослободувањето на простагландините во цереброспиналната течност.

Метаболитите на арахидонска киселина исто така играат улога во имунолошкиот одговор. Мали количини на PGE2 може да ја инхибираат стимулацијата на лимфоцитите кај луѓето предизвикани од митогени како што е фитохемаглутинин, а инфламаторниот одговор може да биде поврзан со локалното ослободување на метаболитите на арахидонска киселина; така, овие супстанции може да дејствуваат како негативни модулатори на функцијата на лимфоцитите. Ослободувањето на PGE од лимфоцитите стимулирани од митоген може да претставува дел од контролниот механизам за повратна информација преку кој се реализира активноста на лимфоцитите. Чувствителноста на лимфоцитите на инхибиторниот ефект на PGE2 кај луѓето се зголемува со возраста, а индометацин ја зголемува чувствителноста на лимфоцитите на дејството на митогените во поголема мера кај постарите луѓе. Културата на лимфоцити земена од пациенти кои страдаат од лимфогрануломатоза ослободува повеќе PGE2 по додавањето на фитохемаглутинин, а чувствителноста на лимфоцитите се зголемува под влијание на индометацин. Ако супресорните Т-лимфоцити се отстранат од соодветните култури, количината на синтетизирана PGE2 се намалува, а чувствителноста на лимфоцитите земени од пациенти со лимфогрануломатоза и од здрави луѓе станува иста. Потиснувањето на клеточниот имунитет кај пациенти кои страдаат од лимфогрануломатоза може да биде резултат на инхибиција на функцијата на лимфоцитите од страна на простагландин Е.

На еикосаноиди (είκοσι, грчки.-дваесет) вклучуваат оксидирани деривати на еикозаноични киселини: еикозотриен(S20:3), арахидонска(S20:4), Тимнодонова(C20:5) масни киселини. Еикосаноидната активност значително варира на бројот на двојни врскиво молекулата, која зависи од структурата на оригиналната масна киселина.

Постојат три главни групи на еикосаноиди: простагландини, леукотриени, тромбоксани.

Простагландините (Pg) се синтетизираат во речиси сите клетки, освен во еритроцитите и лимфоцитите. Постојат типови на простагландини A, B, C, D, E, F. Функциите на простагландините се сведени на промени во тонот на мазните мускули на бронхиите, генитоуринарниот и васкуларниот систем и гастроинтестиналниот тракт, додека насоката на промените варира во зависност од видот на простагландините, типот на клетките и состојбите. Тие исто така влијаат на телесната температура.

Простациклините се подтип на простагландини (Pg I), предизвикуваат дилатација на малите крвни садови, но имаат и посебна функција - ја инхибираат тромбоцитната агрегација. Нивната активност се зголемувасо зголемување на бројот на двојни врски во оригиналните масни киселини. Тие се синтетизираат во ендотелот на миокардните садови, матката и гастричната слузница.

Тромбоксаните (Tx) се формираат во тромбоцитите, ја стимулираат нивната агрегација и предизвикуваат вазоконстрикција. Нивната активност се намалувасо зголемување на бројот на двојни врски во оригиналните масни киселини.

Вкупниот ефект во телото простациклиниИ тромбоксаниврз формирањето на тромби и крвниот притисок се собираат. Со недостаток на полинезаситени масни киселини во храната, постои пристрасност кон доминантната активност на тромбоксаните, што доведува до зголемување на вискозноста на крвта, формирање на згрутчување на крвта и спазам на малите крвни садови и, воопшто, до нарушена периферна циркулација. . Влегувањето на ω3-масните киселини во клетките се спротивставува на овие патолошки промени.

Леукотриените (Lt) се синтетизираат во леукоцитите, во клетките на белите дробови, слезината, мозокот и срцето. Постојат 6 типа на леукотриени A, B, C, D, E, F. Кај леукоцитите тие ја стимулираат подвижноста, хемотаксата и миграцијата на клетките до местото на воспалението, генерално, тие ги активираат воспалителните реакции, спречувајќи ја неговата хроничност. Тие предизвикуваат и контракција на бронхијалните мускули (во дози 100-1000 пати помали од хистаминот).

Еикосаноидите не можат да се депонираат, тие се уништуваат во рок од неколку секунди, и затоа клетката мора постојано да ги синтетизира од влезните масни киселини од серијата ω6 и ω3.

Изворот на слободните еикозаноични киселини се фосфолипиди на клеточната мембрана.

Под влијание хистамин, комплексен антиген-антитела, цитокини, кининиАктивирана е фосфолипаза А2 или комбинација од фосфолипаза Ц и ДАГ липаза, кои ја отцепуваат масната киселина од позицијата C2 на мембранските фосфолипиди.

Синтеза на еикосаноиди користејќи го примерот на арахидонска киселина

Полинезаситената масна киселина се метаболизира главно на два начина: циклооксигеназаИ липоксигеназа, чија активност се изразува во различен степен во различни клетки. Патот на циклооксигеназа е одговорен за синтезата на простагландини и тромбоксани, патеката на липоксигеназа е одговорна за синтезата на леукотриените.

Хемија на реакции циклооксигеназаИ липоксигеназаприкажани .

Регулација на синтезата на лекови

Хормони на надбубрежниот кортексглукокортикоидите индиректно, преку синтеза на специфични протеини, ја потиснуваат активноста фосфолипаза А 2па оттука и формирање на сите видови еикосаноиди. Ова е основа за широка употреба на лекови за кортизол (преднизолон, дексаметазон) за третман на воспалителни, автоимуни и алергиски состојби.

Нестероидни антиинфламаторни лекови(аспирин, индометацин, ибупрофен) инхибираат циклооксигеназаи го намалуваат производството на простагландини и тромбоксани. Нашле примена како антипиретик и во кардиологијата.

Блокирање циклооксигеназаво бубрезите, како несакан ефект на салицилатите, предизвикува намалување на синтезата на простагландини во бубрежните садови и намалување на циркулацијата на крвта во бубрезите.

Во зависност од изворот на масни киселини, сите еикосаноиди се поделени во три групи:

Првогрупа – синтетизирана од еикозотриенова киселина (C20:3), која се формира од линоленска киселина (C18:3). Во согласност со бројот на двојни врски, простагландините и тромбоксаните се доделуваат индекс 1, леукотриени - индекс 3: на пример, Pg E1, Pg I1, Tx A1, Lt A3.
Интересно, PgE1 ја инхибира аденилат циклазата во масното ткиво и ја спречува липолизата; тој исто така е вклучен во патогенезата на бронхоспазам.
Второгрупата се синтетизира од арахидонска киселина (C20:4). Според истото правило, му се доделува индекс од 2 или 4, на пример, Pg E2, Pg I2, Tx A2, Lt A4.
ТретоГрупата еикосаноид доаѓа од тимнодонска киселина (C20:5). Врз основа на бројот на двојни врски, се доделуваат индекси од 3 или 5: на пример, Pg E3, Pg I3, Tx A3, Lt A5.

Поделбата на еикосаноидите во групи има клиничко значење. Ова е особено видливо во примерот простациклиниИ тромбоксани:

Матична киселина	Број на двојни врски во една молекула	Активност на простациклин	Активност на тромбоксан
Линоленски, C18: 3	1
Арахидоник, C20:4	2
Тимнодоноваја, С20:5	3

Резултирачкиот ефектдиететски внес или фармаколошка употреба на повеќе полинезаситени масни киселини е формирање на тромбоксани и простациклини со б О поголем број на двојни врски, што ги менува реолошките својства на крвта и ја намалува нејзината вискозност, го намалува формирањето на тромби, ги шири малите садови и го подобрува снабдувањето со крв во ткивата; го намалува високиот крвен притисок. Сите овие ефекти се вредни за нарушувања на циркулацијата, атеросклероза и срцеви пациенти.

Арахидонската киселина (АА) е омега-6 масна киселина, која е есенцијална масна киселина кога се зема предвид односот на омега-3 и омега-6 масните киселини (во однос на масните киселини од рибино масло). Тој е проинфламаторен и имуноподдржувачки.

Фармаколошка група: омега-6 масни киселини
Фармаколошко дејство: синтеза на простагландини; зголемување на протокот на крв во мускулите, зголемување на локалната чувствителност на IGF-L и , поддршка на активирање на сателитски клетки, клеточна пролиферација и диференцијација и зголемување на целокупното ниво на синтеза на протеини и промовирање на мускулен раст.

генерални информации

Арахидонската киселина (5-cis,8-cis,11-cis,14-cis-еикосантетраеноична киселина) е омега-6 масна киселина која служи како главен градежен блок за синтеза на простагландини (на пример, PGE2 и PGF2a). Овие простагландини се составен дел на метаболизмот на протеините и градбата на мускулите и извршуваат важни функции како што се зголемување на протокот на крв во мускулите, зголемување на локалната чувствителност на IGF-L и , поддршка на активирање на сателитските клетки, клеточна пролиферација и диференцијација и зголемување на целокупното ниво на синтеза на протеини и одржување.раст на мускулите. Арахидонската киселина служи како примарен термостат за обртот на простагландин во скелетното мускулно ткиво и исто така е одговорна за иницирање на многу од непосредните биохемиски промени кои се случуваат за време на вежбањето отпор, што на крајот доведува до мускулна хипертрофија. Така, арахидонската киселина е високо анаболна супстанција.
Меѓу широкиот спектар на додатоци за спортисти и бодибилдери, арахидонската киселина, заедно со протеините, е суштинска супстанција за раст на мускулите.

Да не се меша со: линолеинска киселина (матична омега-6 масна киселина).

Вреди да се напомене:

Можно е арахидонската киселина да го влоши воспалението и болката во зглобовите.

Претставува:

Супстанција што формира мускули.

Не е компатибилен со:

Додатоци на рибино масло (се мешаат во односот на омега-3 и омега-6 во корист на омега-6).

Арахидонска киселина: упатства за употреба

Во моментов нема доволно информации за да се препорача идеална доза на арахидонска киселина, но обично се користи доза од околу 2000 mg земена 45 минути пред вежбање. Не е јасно дали оваа доза е оптимална или колку долго е активна. Исто така, вреди да се напомене дека за лица со хронични воспалителни болести, како што се ревматоиден артритис или воспалителна болест на цревата, идеалната доза на арахидонска киселина можеби ќе треба да се прилагоди надолу. Во услови на воспалителни болести, употребата на арахидонска киселина може да биде контраиндицирана.

Извори и структура

Извори

Арахидонската киселина (АА) е биолошки најрелевантната омега-6 масна киселина, а во липидната мембрана на клетката е масната киселина која се натпреварува со две масни киселини од рибино масло (EPA и DGU) во одредувањето на односот на омега-3 кон омега-6 масни киселини. Тековните докази сугерираат дека конзумирањето на 50-250 mg арахидонска киселина дневно со некои други извори додава до вкупно 500 mg на ден; внесот на арахидна киселина е обично помал од оној на вегетаријанците. Изворите на храна на арахидонска киселина вклучуваат:

Арахидонската киселина се наоѓа во видливите масти на месните производи на исто ниво како и месото; И покрај горенаведените индикатори, не е познато што се случува со арахидонската киселина за време на процесот на готвење. Некои студии забележуваат зголемување на масните киселини по тежина за време на готвењето, додека други не забележуваат никакви значајни разлики (во однос на другите масни киселини). Арахидонската киселина природно се наоѓа во храната, главно во производите од животинско потекло. Ако арахидонската киселина не е достапна во исхраната, линолеинската киселина (матичната омега-6 масна киселина која се наоѓа во животинските производи) може да се користи за производство на арахидонска киселина во телото. Концентрациите на телесните АА следат нелинеарна врска доза-одговор со внесот на линолова киселина (матичната омега-6 масна киселина), каде што човечката исхрана која се состои од помалку од 2% линолеинска киселина придонесува за зголемување на нивоата на арахидонска киселина во плазмата кога се дополнува со линолова киселина. киселини; со учество од 6% (класична западна исхрана), ова не беше откриено. Од друга страна, диететскиот внес на арахидонска киселина ја зголемува арахидонската киселина во плазмата на начин зависен од дозата. Линолеинската киселина (матичната омега-6 масна киселина) добиена од храна може да ги зголеми нивоата на арахидонска киселина во плазмата, демонстрирајќи како омега-6 масните киселини ги посредуваат нивните ефекти. Очигледно, во оваа фаза постои таканаречена граница, а употребата на арахидонска киселина ви овозможува да ја заобиколите, зголемувајќи ги плазматските концентрации на арахидонска киселина на начин зависен од дозата. Незначително намалување на процентот на арахидонска киселина во исхраната (244% наместо 217%) ја зголемува количината на EPA содржана во мембраните на црвените крвни зрнца (со потрошувачка на рибино масло) без да влијае на DHA.

Биосинтеза

Арахидонската киселина е причината што линолеинската киселина (диететски извор на омега-6 масни киселини) има статус на есенцијална масна киселина, бидејќи последната е потребна во исхраната да се претвори во претходно споменатата. Покрај тоа, арахидонската киселина може да се произведе како катаболит на анандамид (еден од главните ендогени канабиноиди кои делуваат на канабиноидниот систем, исто така познат како арахидоноилетаноламид) преку ензимот FAAH, а исто така може да има некои својства слични на анандамидот, како што се ефектите врз TRPV4 рецептори. Ендоканабиноидот 2-арахидоноилглицерол, исто така, може да се хидролизира до арахидонска киселина со помош на моноацилглицерол липаза или слични естерази. Арахидонската киселина се произведува и во телото кога се разградуваат канабиноидите.

Регулатива

Постарите стаорци и луѓето имаат пониски нивоа на арахидонска киселина во телото и невроните (во плазма мембраните), што е поврзано со пониска активност на биосинтетичките ензими кои ја претвораат линоловата киселина во арахидонска киселина. Се чини дека арахидонската киселина е намалена кај постарите субјекти во споредба со помладите испитаници поради помалата конверзија на диететската линолеинска киселина во арахидонска киселина.

Еикосаноиди

Биолошко активирање на еикосаноидите

Еикозаинодите се метаболити на масни киселини кои се добиени или од арахидонска киселина или од еикозапентаеноична киселина и докосахексаеноична киселина (EPA и DHA, две масни киселини од рибино масло, припаѓаат на класата на омега-3 масни киселини). DHA, EPA и AA обично се наоѓаат во средината на триглицеридниот столб (на позицијата за врзување sn-2) и затоа се присутни во слободна форма во мембраната додека ензимот фосфолипаза А2 е активиран; кога овој ензим е активиран (напади, исхемија, стимулација на NMDA рецепторот, како и разни инфламаторни цитокини како што се IL-1beta, TNF-алфа, PMA и стресните клетки), и поради недискриминаторската природа на ензимот фосфолипаза А2 ( ослободувајќи ги DHA/EPA и AA со таква ефикасност), бројот на произведени еикозаиноиди зависи од односот на омега-3 и омега-6 масните киселини во клеточната мембрана. Еикосаноидите се акциони молекули добиени од масни киселини со долг ланец, а еикосаноидите од арахидонската киселина се ослободуваат од истиот ензим како и масните киселини од рибиното масло. Овој чекор одредува кои еикосаноиди ќе се користат во клеточното дејство, што е механизмот кој лежи во основата на важноста на диететскиот сооднос на омега-3 до омега-6 масните киселини (бидејќи еикосаноидите ослободени во клетката го рефлектираат односот во мембраната). Како и масните киселини од рибино масло, арахидонската киселина може да следи една од трите патишта за ослободување од мембраната, имено:

COX-зависен пат за производство на PGH2 (родител на простагландините и сите простагландини се деривати на оваа патека); простагландините се сигнални молекули со пентациклична структура (пентагонална) во страничниот синџир на масни киселини;

LOX-зависен пат, кој произведува липоксини и леукотриени;

Патеката P450, која е предмет на низводно или на ензимот епоксигеназа (за производство на епоксиикосатриеноични киселини или EETs) или на ензимот хидроксилаза (за производство на хидроксизаеикосатриенонски киселини или HETEs).

Арахидонската киселина може да земе еден од трите начини откако ќе се ослободи; COX-зависен пат (за простагландини), LOX-зависен пат (за липоксини и леукотриени) или еден од двата P450 патишта за формирање на EET или HETE. Сите овие класи на сигнални молекули се познати како омега-6 еикосаноиди.

Простагландини

Откако ќе се ослободи од клеточната мембрана со фосфолипаза А2, арахидонската киселина се претвора во простагландин H2 (PGH2) со ендопероксид H синтаза 1 и 2 (алтернативни имиња за ензимите циклооксигеназа COX1 и COX2); Овој процес вклучува употреба на молекули на кислород за конвертирање на арахидонска киселина во нестабилна пероксидна средина PGG2, која потоа пасивно се претвора во PGH2; PGH2 служи како среден родител за сите простагландини добиени од АА (подгрупа на еикосаноиди). Овој прв чекор во синтезата на еикосаноидите е една од причините за антиинфламаторните и антитромбоцитните ефекти на инхибиторите на COX (на пример, аспирин), што ги спречува еикосаноидите АА да го намалат производството на PGH2. Во однос на ензимите кои посредуваат во оваа конверзија, COX2 е индуцирана форма која може да се активира како одговор на воспалителни стресови во рок од 2-6 часа во различни клетки, иако може да се изрази под базални услови во некои клетки (мозок, тестис , бубрежните клетки, се познати како густи дамки), додека COX1 само генерално се изразува во сите клетки; ова се должи на варијацијата во COX2, која е индуцирана варијанта, а COX1 е конститутивна варијанта. Арахидонската киселина (АА) се ослободува од клеточната мембрана преку фосфолипаза А2, а потоа се претвора во PGH2 (простаглиндин) со еден од двата COX ензими. Инхибицијата на овој чекор го инхибира производството на сите еикосаноиди добиени од АА, а PGH2 потоа се синтетизира во други еикосаноиди. PGH2 може да се конвертира во простагландин D2 со помош на ензимот простагландин D синтаза (во присуство на сулхидрилни соединенија), а познато е дека PDG2 делува преку рецепторот DP2 (првично проучуван на Т-клетките и познат како CRTh2, поврзан со GRP44, кој се врзува за Gi протеини или G12). Во оваа смисла и поради сигнализирање преку неговиот рецептор, PGD2 е биолошки активен. PGD2 може да се претвори во PGF2alpha, кој се врзува за неговиот рецептор (PGF2alpha рецептор) на ист начин како и DP2 рецепторот, иако 3,5 пати послаб од PGF2. PGF2alpha изомерот познат како 9alpha, 11beta-PGF2, исто така, може да се изведе од PGD2, што е еквивалентен на DP2 рецепторот. PGH2 може да се претвори во простагландин D2, кој е една од неколкуте метаболички „гранки“ на простагландини. Откако ќе се конвертира во PGD2, се јавува понатамошен метаболизам на 9алфа, 11бета-PGF2 и PGF2alpha, што може да ги произведе ефектите на сите три молекули. PGH2 (матичен простагландин) на тој начин може да се конвертира во простагландин E2 (PGE2) со помош на ензимот PGE синтаза (од кој мембраната ги врзува mPGES-1 и mPGES-2 и цитозолниот cPGES), со понатамошен метаболизам на PGE2 што доведува до формирање на PGF2 . Интересно, селективната инхибиција на индуцираниот ензим (mPGES-1) се чини дека го намалува производството на PGE2 без да влијае на намалувањето на концентрациите на другите PGH2 простагландини, кои на недискриминаторски начин ги инхибираат COX ензимите, кои пак ги инхибираат сите простагландини; инхибицијата на производството на PGE2 предизвикува мала компензација и зголемување на нивоата на PGI2 (поради COX2). PGE2 е генерално вмешан во природата на болката бидејќи се изразува преку сензорни неврони, воспаление и потенцијално губење на мускулната маса. Постојат четири рецептори за простагландин Е2, наречени EP1-4, од кои секој е рецептор на G протеин. EP1 е поврзан со протеинот Gq/11, а неговото активирање може да ја зголеми активноста на фосфолипазата C (произведувајќи IP3 и диацилглицерол со активирање на протеин киназа C). Рецепторите EP2 и EP4 во комбинација со протеинот Gs можат да ја активираат аденил циклазата (активирање на креатин cAMP и протеин киназа А). EP3 рецепторите се чини дека се малку посложени (време на спојување алфа, бета и гама варијанти; EP3alpha, EP3beta и EP3gamma), сите во комбинација со Gi, која ја инхибира активноста на аденил циклаза (и на тој начин се спротивставува на EP2 и EP4), со исклучок на EP3gamma, кој се врзува за Gi и Gs протеините (инхибиција и активирање на аденил циклазата). Група ензими познати како PGE синтаза, но специфично mPGES-1, го претвора матичниот простагландин во PGE2, кој игра улога во промовирањето на воспалението и перцепцијата на болката. PGE2 ги активира рецепторите на простагландин Е (EP1-4). PGH2 (матичен простагландин) може да биде предмет на ензимот простациклин синтаза и може да се претвори во метаболит познат како простациклин или PGI2, кој потоа се претвора во 6-кето-PGF1alpha (потоа се претвора во уринарен метаболит познат како 2,3-dinor -6-кето Простагландин F1alpha). Познато е дека PGI2 го активира простаноидниот I (PI) рецептор, кој се изразува во ендотелот, бубрезите, тромбоцитите и мозокот. Производството на простациклин ја нарушува про-тромбоцитната функција на тромбоксаните (види следниот дел). PGH2 може да се претвори во PGI2, кој исто така се нарекува простациклин, а овој простагландин потоа делува преку PI рецепторот. Постои одредена поврзаност со класата на простагландин, која сè уште се заснова на матичниот простагландин, со PGH2 што делува како предмет на ензимот познат како тромбоксан синтаза, кој се претвора во тромбоксан А2. Тромбоксан А2 (TxA2) делува преку Т-простаноидните (TP) рецептори, кои се рецептори поврзани со G протеин со две варијанти на спојување (TPalpha и TPbeta) споени со Gq, G12/13. Тромбоксан А2 е најдобро познат по неговото производство во активирани тромбоцити за време на периоди кога тромбоцитите се стимулираат и се ослободува арахидонска киселина, а неговата инхибиција од COX инхибитори (имено аспирин) е основата на антитромбоцитните ефекти на инхибицијата на COX. Тромбоксан А2 е метаболит на матичниот простагландин (PGH2) кој делува на Т-простаноидните рецептори, најпознати по тоа што формираат тромбоцити, за да го подобри згрутчувањето на крвта (инхибицијата на тромбоксан А2 лежи во основата на антитромбоцитните придобивки од аспиринот).

Епоксидни/Хидроксиикосатриеноински киселини

Епоксиикосатриенонските киселини (ЕЕТ) се еикосаноидни метаболити кои се произведуваат кога арахидонската киселина е предмет на патеката P450 и потоа веднаш подлежи на ензимот епоксигеназа; Хидроксиикосатриенонските киселини (HETE) се исто така метаболити на патеката P450, но се предмет на ензимот хидроксилаза наместо ензимот епоксигеназа. HETE вклучува главно 19-HETE и 20-HETE. EET вклучува 5,6-EET (кој се претвора во 5,6-DHET со растворливиот ензим епоксид хидроксилаза), 8,9-EET (исто така претворен, но во 8,9-DHET), 11,12-EET (на 11,12-DHET) и 14,15-EET (14,15-DHET). Патеката P450 посредува во синтезата на EET и HETE.

Леукотриени

LOX патека (за потврда, простагландините се должат на COX патеката, а EET и HETE се должат на патеката P450) главните метаболити на еикосаноидите се леукотриените. Арахидонската киселина директно се претвора од ензимите LOX во нов метаболит, 5-хидропероксиикосатриенонска киселина (5-HPETE), која потоа се претвора во леукотриен А4. Леукотриен А4 може да земе еден од двата начини: или конверзија во леукотриен Б4 (LTB4) со додавање на водена група или конверзија во леукотриен С4 со глутанион С-трансфераза. Ако се претвори во C4 метаболит, тогаш може да се претвори во леукотриен D4, а потоа во леукотриен Е4. Леукотриените можат да се формираат во близина на јадрата. Патеката LOX обично посредува во синтезата на леукотриените.

Фармакологија

Серум за крв

Дополнување на 240-720 mg арахидонска киселина кај постари возрасни лица во текот на 4 недели може да ги зголеми концентрациите на арахидонска киселина во плазмата (во рок од 2 недели без последователен ефект на 4 недели), но немаше значаен ефект врз уринарните метаболити во серумскиот PGE2 и липоксинот A4. . Внесувањето на арахидонска киселина не ги зголемува нужно нивоата на еикосаноидните метаболити во плазмата, и покрај зголемувањето на концентрациите на арахидонска киселина.

Неврологија

Аутизам

Нарушувањата од спектарот на аутизмот се невролошки состојби типично поврзани со оштетувања во социјалното функционирање и комуникацијата. Арахидонската киселина, како и DHA од рибиното масло и АА, се испитувани дека се критични за развојот на невроните кај новороденчињата; Познато е дека нарушувањата во метаболизмот на полинезаситените масни киселини се поврзани со аутистични нарушувања (донекаде несигурни податоци). Дополнувањето на 240 mg AA и 240 mg DHA (заедно со 0,96 mg антиоксиданс астаксантин) во тек на 16 недели кај 13 пациенти со аутизам (половина од дозата за возраст од 6 до 10 години) не покажа намалување на резултатите на скалата за рејтинг SRS. и ABC за аутизам, иако имаше одредено подобрување на потскалите Социјална изолација (ABC) и Поврзување (SHD), процентот на пациенти кои доживеаја 50% намалување на симптомите не беше значително различен од плацебото. Постојат многу ограничени докази кои сугерираат дека арахидонската киселина со DHA рибино масло ги намалува симптомите на аутизмот, иако има одредена ефикасност во подобрувањето на социјалните симптоми, па затоа се потребни повеќе истражувања.

Меморија и учење

Забележано е активирање на фосфолипазата А2 за промовирање на аксоналниот раст додека истовремено ги оштетува невроните и ги издолжува. Овие ефекти на еикосаноидите (добиени од арахидонска киселина и рибино масло, претежно DHA) и арахидонска киселина воопшто, се забележани за промовирање на аксоналниот раст преку патеката 5-LOX со максимална ефикасност на 100 μM, иако во високи концентрации (10 mm) овој пат е невротоксичен поради вишокот на оксидација (спречен со витамин Е). Израстот на невритите може да биде поврзан со ефект врз калциумовите канали. Во телото, арахидонската киселина игра улога во промовирањето на нервниот развој и продолжување, иако неприродно високите концентрации на арахидонска киселина се чини дека се цитотоксични. Како што е забележано кај стаорци, активноста на ензимите кои ја претвораат линолеинската киселина во арахидонска киселина се намалува со возраста; Диететското внесување на арахидонска киселина кај постари стаорци го промовира когнитивниот развој, а овој ефект беше реплициран кај релативно здрави постари мажи со 240 mg АА (поради 600 mg триглицериди) како што е проценето со амплитудата и латентноста на P300. Со намалување на производството на арахидонска киселина за време на стареењето, суплементацијата на арахидонска киселина може да има улога во подобрување на когнитивните перформанси кај постарите возрасни лица (сè уште не е јасно дали ефектот се протега на помлади субјекти; ова изгледа малку веројатно).

Нерви

Пријавено е дека активирањето на фосфолипазата А2 е вклучено во комуникацијата на имуните клетки и демиелинизацијата на невроните, можеби механизам зависен од COX, како што е целекоксиб (COX2 инхибитор); ова помага да се подобрат параметрите за невронско заздравување. Овој процес вклучува еикосаноиди од омега-3 и омега-6 потекло.

Кардиоваскуларни заболувања

протокот на крв

Арахидонската киселина (4,28% од исхраната на стаорци) се чини дека го поништува зголемувањето на вазоконстрикцијата поврзано со стареењето предизвикано од фенилефрин кај стаорци преку механизми зависни од ендотелија; има мало зголемување на вазорелаксантниот ефект индуциран од ацетилхолин; не е забележан корисен ефект кај млади стаорци. При тестирање на постари возрасни (65 години во просек), земањето 240 mg арахидонска киселина со 240 mg DHA (една од масните киселини во рибиното масло) за три месеци резултираше со подобрување на коронарниот проток на крв за време на периоди на хиперемија, но не и во мирување. . Дополнувањето на арахидонска киселина во старост може да има кардиопротективно дејство со промовирање на протокот на крв, иако доказите кај луѓето се многу ретки.

Скелетни мускули и перформанси

Механизми

Се смета дека арахидонската киселина е важен елемент во однос на метаболизмот на скелетните мускули, бидејќи се смета дека фосфолипидите во саркоплазматската мембрана се рефлектираат во исхраната; се чини дека самото вежбање промовира промени во содржината на мускулните фосфолипиди (независно од составот на мускулните влакна, поврзано со помал сооднос на омега 6 и омега 3 масни киселини); еикосаноидите од арахидонската киселина комуницираат со синтезата на мускулните протеини преку рецепторите. Арахидонската киселина влијае на синтезата на мускулните протеини преку COX-2 зависен пат (што сугерира вклучување на простагландини), што е поврзано со зголемување на простагландин E2 (PGE2) и PGF (2alpha), иако инкубацијата со изолирани PGE2 и PGF(2alpha) влијае не ги репродуцира целосно хипертрофичните ефекти арахидонска киселина. PGE2 и PGF(2alpha) исто така се индуцирани со вежбање (особено при истегнување на мускулните клетки ин витро), а тоа е забележано и во серумот и интрамускулно (четирикратно - од 0,95 +/-0,26 ng на ml до 3,97 +/-0,75 ng на ml) кај субјекти кои вежбаат, кај кои нормализацијата се јавува еден час по завршувањето на вежбањето. Способноста на рефлексот на истегнување да ги зголеми концентрациите на PGE2 и PGF(2alpha) може едноставно да се должи на растегнувањето што ја зголемува активноста на COX-2. Вреди да се напомене дека конзумирањето на 1500 mg арахидонска киселина (во споредба со контролната диета која содржи 200 mg) во текот на 49 дена, го зголемува секрецијата на PGE2 од стимулираните клетки на имунолошкиот систем (за 50-100%) кај релативно здрави млади возрасни лица, но релевантноста на овој факт во однос на скелетните мускули не е позната. Оваа студија исто така забележува дека без стимулација, немало разлика помеѓу групите. Сепак, постоеше тренд кон зголемување на серумските концентрации на PGE2, барем кај обучени мажи, кога се консумираат 1000 mg арахидонска киселина во тек на 50 дена. Арахидонската киселина, преку еикозаиноди познати како PGF(2alpha) и PGE2, ја стимулира синтезата на мускулните протеини. Тие се произведуваат од арахидонска киселина, но обично не ги формираат нивните соодветни еикосаноиди кои ги врзуваат мускулите, освен ако клетките не се стимулираат од стрес (како што е рефлексот на истегнување на мускулната клетка), кој потоа го поттикнува нивното производство. Се чини дека PGF(2alpha) рецепторот (FP рецептор) се активира со COX1 инхибитори (ацетаминофен користен во оваа студија), со што се подобруваат ефектите на PGF(2alpha) кој се чини дека е основа на подобрувањата во синтезата на мускулните протеини забележани кај постарите луѓе кога користат анти -инфламаторни лекови. Се чини дека суплементацијата на арахидонска киселина не влијае на бројот на FP рецептори кај младите возрасни; Иако самото вежбање може да ги зголеми EP3 рецепторите, но не и COX1 инхибиторите и арахидонската киселина, се чини дека продолжува да влијае на процесите. Сепак, употребата на COX2 инхибитори (кај млади возрасни) се покажа дека го поништува зголемувањето на PGF(2alpha) (ибупрофен и ацетаминофен) предизвикано од вежбање, како и на PGE2, за кои се смета дека се јавуваат поради конверзија на PGH2 во овие метаболити, во зависност од активноста на COX2. Со производство на овие еикосаноиди, кои се зависни од ензимите COX2, се смета дека инхибицијата на овој ензим ги намалува анаболните ефекти на вежбањето кога се зема пред вежбање. Забележано е дека арахидонската киселина (како EPA од рибиното масло) не го намалува навлегувањето на гликоза во изолираните мускулни клетки, а 10 µM масни киселини може да ја ослабат инсулинската резистенција индуцирана од заситените масти; овој феномен се забележува кога се користат заситени масти со 18 јаглеродни синџири или повеќе, што се чини дека не важи за полинезаситени масни киселини со еднаква должина на синџирот; Ова е поврзано со зголемување на интрацелуларните керамиди, што придонесува за нарушување на ефектите на Akt, намалувајќи го навлегувањето на гликоза со посредство на GLUT4 од инсулинот. Арахидонската киселина и полинезаситените омега-3 киселини се поврзани со подобрена чувствителност на инсулин во мускулните клетки, што може да биде секундарно на намалување на нивоата на заситени масти во липидната мембрана, намалувајќи ги интрацелуларните концентрации на керамиди. Можно е тоа да не е поврзано со еикозаинодите или соодносот на омега-3 и омега-6 масните киселини.

Познато е дека вежбањето ослободува вазоактивни метаболити кои предизвикуваат релаксација на крвните садови, од кои, заедно со некои општи вазодилататорни агенси (азотен оксид, аденозин, водородни јони), се ослободуваат и простаноиди. Серумските нивоа на арахидонска киселина се акутно потиснати со вежбање (се нормализира за неколку минути); Има зголемување на неколку еикосаноиди на арахидонска киселина, вклучително и 11,12-DHET, 14,15-DHET, 8,9-DHET и 14,15-EET, со циклирање на 80% од VO2 max на акутен начин; Повисоки уринарни концентрации на 2,3-динор-6-кето-простагландин F1alpha (што укажува на повисоки концентрации на PGI2 и 6-keto-PGF1alpha) биле забележани по најмалку 4 недели тренинг кај претходно необучени млади.

Интервенции

Во примерок од 31 обучен маж кој подлежи на програма за кревање тегови и специјализирана диета (500 kcal вишок на 2 g протеин по кг телесна тежина) дополнети со 1 g арахидонска киселина или плацебо, по 50 дена беше откриено мало зголемување на максималната моќност. (за 7,1%) и просечна моќност (3,6%) за време на Wingate тестирањето; нема позитивен ефект врз мускулната маса или кревање тегови (преса на клупа или преса на нозете).

Метаболизам и скелет на коските

Механизми

Простагландин F2 алфа (PGF2alpha) е способен за позитивни ефекти врз растот на коските поради неговото дејство како митоген врз остеокластите.

Воспаление и имунологија

Артритис

Кај пациенти со ревматоиден артритис, намалувањето на арахидонската киселина од диететски извори (од 171 mg на 49 mg; зголемувањето на еикозапентаеновата киселина е мало) и линолеинската киселина (од 12,7 g до 7,9 g) може да ги намали симптомите на болка поврзани со ревматоиден артритис (за 15 %), подобрување на ефикасноста на потрошувачката на рибино масло од 17% на 31-37%. Се смета дека ограничувањето на диететскиот внес на арахидонска киселина промовира симптоми на ревматоиден артритис преку зголемување на ефикасноста на суплементацијата со рибино масло.

Интеракции со хормони

Тестостерон

Кортизол

Кај обучени мажи, 1000 mg арахидонска киселина за 50 дена не резултираше со значителни промени во концентрациите на кортизол во споредба со плацебо.

Интеракции со белите дробови

Астма

Простагландин D2 (PGD2) е моќна супстанција на бронхиите, нешто помоќна од сличниот простагландин PGF2alpha (3,5 пати) и многу помоќна од самиот хистамин (10,2 пати). Се смета дека дејството преку рецепторите DP-1 и DP-2 ги посредува проастматичните ефекти на овие простагландини, бидејќи овие рецептори и нивната надолна регулација се познати дека се поврзани со намалување на воспалението на дишните патишта. Се чини дека еикосаноидите арахидонска киселина се про-астматични.

Интеракции со естетски параметри

Косата

Простагландин D2 (од арахидонска киселина) и ензимот што го создава (простагландин D2 синтаза) се 10,8 пати повисоки во скалпот на мажи со андрогена алопеција во споредба со областите на скалпот каде што има влакна; Се чини дека супстанцијата промовира потиснување на растот на косата со дејство на DP2 рецепторот (исто така познат како GRP44 или CRTh2), со PGD2 рецептор 1 кој не е поврзан со супресија на растот на косата, а простагландин 15-ΔPGJ2 има супресивни ефекти. Вишокот на ензим е способен да имитира андрогена алопеција, што сугерира дека ензимот е терапевтска цел, и познато е дека овој ензим силно реагира на изложеност на андрогени. Простагландин D2 и неговите метаболити (произведени од простагландин H2 од ензимот простагландин D2 синтаза) се зголемени во областите на андрогена алопеција во споредба со влакнести области; самиот ензим ја зголемува активноста на андрогените. Изложеноста преку DP2 рецепторот (именуван по простагландин D2) се чини дека го инхибира растот на косата. Изложеноста на простагландин F2alpha (PFG2alpha; се врзува за PGF2alpha рецепторот на 50-100 nM) се чини дека посредува во растот на косата. Се чини дека има поголемо присуство на простагландин Е2 (PGE2) во влакнестите области на скалпот кај ќелавите мажи во споредба со ќелавите области (2,06 пати). Зголемувањето на PGE2 се чини дека е еден од можните механизми на миноксидил во промовирањето на растот на косата. Другите простагландини се добиени од арахидонска киселина.

Безбедност и токсикологија

Бременост

Се чини дека арахидонската киселина се зголемува во млечната жлезда по орален внес (или од храна или додатоци на начин зависен од дозата), иако само потрошувачката на DHA (од рибино масло) може да ја намали концентрацијата на арахидонска киселина во мајчиното млеко. Зголемувањето беше забележано дека е 14-23% по 2-12 недели (конзумирање 220 mg арахидонска киселина), додека консумирањето 300 mg арахидонска киселина за една недела беше неефективно без значително зголемување на концентрациите. Ова очигледно доцнење на дејството се должи на тоа што масните киселини се добиваат од таканаречените резерви на мајката, а не од нејзината непосредна исхрана. Концентрациите на арахидонска киселина во мајчиното млеко се во корелација со исхраната, при што некои студии известуваат за ниски концентрации со намален внес на арахидонска киселина во целост; зголемени концентрации во мајчиното млеко се забележани со зголемен внес на арахидонска киселина. Познато е дека арахидонската киселина се акумулира во мајчиното млеко, а нејзините концентрации во мајчиното млеко корелираат со внесот во исхраната.

Вклучување на метаболити арахидонска киселинаво патогенезата на воспалителни болести на белите дробови и бронхиите привлече зголемено внимание од истражувачите во последниве години.

Арахидонска киселина(АА) се наоѓа во фосфолипидите на клеточните мембрани и сочинува околу 1% од плазма слободните масни киселини, циркулирајќи како комплекс со албумин. Кога клетката се активира со стимул што ги менува типовите и геометриската ориентација на фосфолипидите и ја активира фосфолипазата А2, се ослободува арахидонска киселина, проследена со метаболизам преку патеката циклооксигеназа или липоксигеназа. Во клетките кои нормално функционираат, таков стимул може да бидат производите на оксидацијата на липидите од слободните радикали.

Образование простагландини(PG) и тромбоксаните (Tx) низ патеката на циклооксигеназата минуваат низ нестабилни, биолошки неактивни PGa2 и PGN2 (Табела 1). Последователно, синтезата на метаболитите на циклооксигеназа се случува во различни клетки на различни начини, во согласност со ензимот што доминира во овие клетки. Циклооксигеназа ензимот PGN синтетаза има две изоформи, наречени циклооксигеназа 1 (CO-1) и циклооксигеназа 2 (CO-2), кои имаат 61% од истата амино киселинска секвенца. CO-1 и CO-2 посредуваат во физиолошките и воспалителните процеси, соодветно, и реагираат на различни стимули со производство на простаноиди. CO-1 е присутен во тромбоцитите, ендотелните клетки, гастричната слузница, бубрезите итн. CO-2 се синтетизира de novo, главно во макрофагите, но исто така и во белите дробови, срцето, крвните садови и слезината и е одговорен за масивно, неконтролирано формирање на простаноиди кога клетките се стимулираат од бактериски ендотоксини или цитокини.

Липоксигеназа патекаМетаболизмот на АК доведува до формирање на различни леукотриени (LT), монохидроксиикозатетраеноични киселини (HETE) и липоксини (LX), чија синтеза, како и во случајот со производите на циклооксигеназа, зависи од ензимот што доминира во клетките. Липоксините (А и Б) се трихидрокси киселини добиени од арахидонска киселина како резултат на секвенцијалното дејство на две липоксигенази (LO) -15-LO и 5-LO. Ензимот 5-липоксигеназа се наоѓа само во клетките на миелоидната лоза. Клетките со комплетен ензимски состав (еозинофили, мастоцити и базофили) се способни да генерираат значителни количини на сулфидни пептидни леукотриени (LTS4, LTD4, LTE4).

Тромбоцитиимаат ензим LTS4 синтетаза, но немаат 5-LO. Во овој поглед, тромбоцитите се способни да генерираат LTA4 само од LTA4 формирани од неутрофили поради механизмот на трансцелуларен метаболизам. Сличен механизам постои помеѓу неутрофилите и васкуларните ендотелијални клетки. За биосинтезата на LT, исто така, потребен е трансмембрански протеин познат како 5-LO-активирачки протеин, кој игра улога во врзувањето на 5-LO со фосфолипидите од клеточната мембрана за да започне катализа.

Б во ред функционални клеткихидролизата на мембранските липиди со ослободување на АА се јавува на прилично ниско ниво, што обезбедува ниско ниво на синтеза на еикосаноид.

Под физиолошки услови, постојат системи кои ја инхибираат синтезата еикосаноиди. Инхибиторниот ефект се врши, особено, од липокортинот, високополарен протеин присутен во различни клетки, вклучувајќи моноцити и неутрофили. Формирањето на липокстин е регулирано со нивото на кортикостероиди кои циркулираат во телото, кои го поттикнуваат неговото формирање. Дејството на липокортинот е поврзано со инхибиција на активноста на фосфолипаза А, и затоа ослободувањето на АК од фосфолипидите е инхибирана и, на тој начин, се блокира формирањето на простагландини, леукотриени и тромбоцитниот активирачки фактор (PAF). Активноста на циклооксигеназата и липоксигеназата е регулирана со хидропероксиди на масни киселини, кои ги активираат овие ензими дури и во мали количини. Во овој случај, патолошкиот сигнал се зголемува според механизмот на „маѓепсан круг“. Механизмот за враќање на функционирањето на системот на физиолошко ниво очигледно е поврзан со автокатализа и автоинхибиција на ензимите, чија репродукција бара одредено време.

R. Пол Робертсон

Формирање на еикосаноиди.Простагландините, првите изолирани метаболити на арахидонската киселина, се наречени така затоа што првпат биле идентификувани во спермата. Се веруваше дека тие се лачат од жлездата на простатата. Како што беа идентификувани други активни метаболити, стана очигледно дека постојат два главни патишта за нивна конверзија - циклооксигеназа и липоксигеназа. Овие правци на синтеза се шематски претставени на Сл. 68-1, а структурата на типичните метаболити е на сл. 68-2. Сите производи од потекло и од циклооксигеназа и од липоксигеназа се нарекуваат еикосаноиди. Производите на патеката на циклооксигеназа - простагландини и тромбоксан - се простаноиди.

Почетниот чекор на синтеза во двата метаболички патишта вклучува расцепување на арахдонска киселина од фосфолипид во плазма мембраната на клетките. Слободната арахидонска киселина потоа може да се оксидира преку патеката на циклооксигеназа или липоксигеназа. Првиот производ на патеката на циклооксигеназа е цикличниот ендопероксид простагландин G 2 (PGG 2), кој се претвора во простагландин H 2 (PGN2). PGG 2 и PGN 2 служат како клучни посредници во формирањето на физиолошки активни простагландини (PGD 2, PGE 2, PGF 2 и PGI 2) и тромбоксан A2 (TCA2). Првиот производ на патеката на 5-липоксигеназа е 5-хидропероксиикосаттраеноична киселина (5-HPETE), која игра улога на посредник во формирањето на 5-хидроксиеикозатетраеноична киселина (5-HETE) и леукотриени (LTA4, LTV 4, LTS 4 , LTD 4 и LTE 4). Две масни киселини различни од арахидонска киселина, 3,11,14-еикосатриенонска киселина (дихомо--линоленска киселина) и 5,8,11,14,17-еикозапентаенонска киселина, можат да се претворат во метаболити. слични по структура на овие еикосаноиди. Простаноидните производи од првиот супстрат се означени со индекс 1; леукотриените производи од овој супстрат се индексирани 3. Простаноидните производи од вториот супстрат се индексирани 3, додека леукотриените производи од овој супстрат се индексирани 5.

Ориз. 68-1. Дијаграм на метаболизмот на арахидонска киселина. Различни лекови делуваат на различни ензимски чекори, инхибирајќи ја реакцијата. Главните метаболички патишта се циклооксигеназа и липоксигеназа. Фосфолипазата А 2 е инхибирана од кортикостероиди и мепакрин; циклооксигеназа - одредени салицилати, индометацин и ибупрофен; липоксигеназа - беноксапрофен и нордихидрогваиаретичка киселина (NDHA). Имидазол ја спречува синтезата на TKA 2.

Арахидонската киселина формира простагландини, означени со индекс 2, и леукотриени, означени со индекс 4. Претплатите го покажуваат бројот на двојни врски помеѓу јаглеродните атоми во страничните синџири.

Практично сите клетки ги поседуваат потребните супстрати и ензими за формирање на некои метаболити на арахидонска киселина, но разликите во ензимскиот состав на ткивата предизвикуваат разлики во производите што тие ги формираат. Еикосаноидите се синтетизираат бидејќи се веднаш потребни и не се складираат во значителни количини за последователно ослободување.

Производи на циклооксигеназа. Простагландините D 2, E 2, F 2 и I 2 се формираат од цикличните ендопероксиди PGG 2 и PGH 2. Од овие простагландини, PGE 2 и PGI 2 имаат најширок спектар на физиолошки ефекти. PGE 2 има забележлив ефект во ткивата и се синтетизира од многу од нив. PGI 2 (исто така наречен простациклин) е главниот производ на арахидонската киселина во ендотелните и мазните мускулни клетки на васкуларниот ѕид и во некои неваскуларни ткива. PGI 2 служи како вазодилататор и ја инхибира тромбоцитната агрегација. Се верува дека PGD 2 исто така игра улога во тромбоцитната агрегација и функцијата на мозокот, а PGD 2 во функцијата на матката и јајниците.

Ориз. 68-2. Структура на типични биолошки активни еикосаноиди.

Тромбоксан синтетаза го катализира инкорпорирањето на атом на кислород во ендопероксидниот прстен на PGN 2 за да формира тромбоксани. TKA 2 се синтетизира со тромбоцити и ја подобрува тромбоцитната агрегација.

Производи од липоксигеназа. Леукотриените и ГЕТЕ се крајните производи на патеката на липоксигеназата. Леукотриените имаат ефекти слични на хистамин, вклучително и поттикнување васкуларна хиперпропустливост и бронхоспазам, и се чини дека влијаат на активноста на леукоцитите. LTC 4, LTD 4 и LTE 4 се идентификувани како бавно реагирачки агенси на анафилакса (MRV-A). (Патофизиологијата на леукотриените е детално дискутирана во Поглавје 202.)

Ефектот на лековите врз синтезата на еикосаноиди.Многу лекови ја блокираат синтезата на еикосаноидите со инхибирање на еден или повеќе ензими на патиштата на нивната биосинтеза. Глукокортикоидите и антималариците, како што е кининот, го попречуваат расцепувањето на арахидонската киселина од фосфолипидите (види Сл. 68-1). Циклооксигеназата е директно инхибирана од нестероидни антиинфламаторни лекови, вклучувајќи салицилати, индометацин и ибупрофен. Беноксапрофен, друг нестероиден антиинфламаторен лек, ја инхибира конверзијата на арахидонска киселина во GPETE со посредство на липоксигеназа. Антидепресивот трансамин ја инхибира конверзијата на цикличните ендопероксиди во PGI 2, а имидазолот ја инхибира синтезата на тромбоксан. Фактот дека лекот ја инхибира синтезата на одреден еикосаноид не значи дека дејството на тој лек директно води до недостаток на тој производ. Повеќето од овие лекови од овој вид ги инхибираат раните фази на патиштата на синтезата и затоа го блокираат формирањето не на еден, туку на неколку производи. Покрај тоа, некои од овие лекови имаат и други ефекти. На пример, индометацин не само што го инхибира формирањето на циклични ендопероксиди спроведени од циклооксигеназа, туку може да го наруши транспортот на калциум низ мембраните, да го инхибира цикличниот аденозин монофосфат (цикличен AMP) зависен протеин киназа и фосфодиестераза, а исто така да инхибира еден од ензимите распаѓањето на PGE 2 . Не постои вистински специфичен инхибитор на синтезата и специфичен антагонист на рецепторот за поединечни метаболити на арахидонска киселина кои би можеле да се користат за терапевтски цели. Недостатокот на такви лекови е важна пречка за утврдување на улогата на овие метаболити во физиолошките и патофизиолошките процеси.

Метаболизам и квантитативна анализа на еикосаноиди.Метаболитите на арахидонска киселина брзо се шират in vivo. Простагландините од сериите Е и Ф, иако се хемиски стабилни супстанции, речиси целосно се разградуваат при минување низ црниот дроб или белите дробови. Така, во суштина целата количина на неметаболизирана PGE 2 одредена во урината се формира како резултат на секреција од бубрезите и семените везикули, додека метаболитите на PGE 2 содржани во урината ја карактеризираат неговата синтеза (PGE3) низ телото. И PGI 2 и TKA 2 се хемиски нестабилни и исто така се подложени на брза дисимилација. Бидејќи животниот век на PGE 2, PGI 2 и TKA 2 in vivo е краток, мерењето на количината на нивните неактивни метаболити обично се користи како показател за брзината на нивното формирање. PGE 2 се претвора во 15-кето-13,14-дихидро-PGE2; PGI 2 - во 6-keto-PGF 1, и TKA 2 - во TKV 2. Постојат пет методи за мерење на содржината на метаболитите на арахидонска киселина во физиолошките течности: квантитативно определување на биолошката активност, радиоимуноанализа, хроматографски метод, определување на бројот на рецептори и масена спектрометрија. Кога се користи некој од овие методи, мора да се преземат одредени мерки на претпазливост при ракување со примероци од телесни течности бидејќи синтезата на простагландин може да се зголеми за време на собирањето на овие примероци. На пример, ако крвта е згрутчена или тромбоцитите не се внимателно одвоени од плазмата, формирањето на големи количини на PGE 2 и TKA 2 за време на тестот може да доведе до погрешни резултати. Додавањето инхибитор на синтезата на простагландин во цевката за собирање крв ќе го минимизира овој проблем.

Физиологија.Простагландините и леукотриените имаат специфични рецептори на плазма мембраните на клетките на црниот дроб, жолтото тело, надбубрежните жлезди, липоцитите, тимоцитите, матката, панкреасните островчиња, тромбоцитите и црвените крвни зрнца. Повеќето од овие рецептори имаат специфичност за одреден тип на еикосаноид. На пример, PGE рецепторот на плазма мембраната на клетките на црниот дроб ги врзува PGE 1 и PGE 2 со висок афинитет, но не ги врзува простагландините од класите A, F и I. Механизмите на пост-рецептор со кои врзувањето на простагландините ја менува клеточната функција се не е добро разбрана. Нормалното физиолошко функционирање на еикосаноидите не е посредувано преку крвната плазма. Наместо тоа, тие дејствуваат како локални, меѓуклеточни и/или интрацелуларни модулатори на биохемиската активност во ткивата во кои се произведуваат (на пример, паракрина функција). Еикосаноидите се автокоиди, а не хормони. Повеќето од нив имаат многу краток животен век во циркулирачката крв поради нивната хемиска нестабилност и/или брзо распаѓање.

Липолиза. PGE 2, синтетизиран од липоцити, има специфични рецептори во липоцитите и е силен ендоген инхибитор на липолизата. Бидејќи стимулацијата на липолизата со хормони бара формирање на цикличен AMP, интеракцијата помеѓу PGE и аденилат циклазата е детално проучена. PGE ја инхибира липолизата со намалување на формирањето на циклична AMP како одговор на дејството на адреналин, адренокортикотропен хормон (ACTH), глукагон и тироидо-стимулирачки хормон (TSH). Така, PGE може да дејствува како ендогена антилиполитична супстанција со спречување на хормонска стимулација на формирање на циклична AMP.

Инсулинот и PGE може да дејствуваат независно еден од друг во нивните антилиполитички ефекти врз липоцитите. На пример, инсулинот, но не и PGE, ја инхибира стимулацијата на липолизата со егзогени циклични AMP во изолираните липоцити, но и двата го инхибираат формирањето на циклично AMP стимулирано од хормони. Ова сугерира дека местото на дејство на инсулинот е дистално од местото на стимулација на аденилат циклаза. Кај некои животни, PGE ја инхибира липолизата индуцирана од глукагон, додека инсулинот нема ефект врз овој процес.

Баланс на натриум и вода. Системот ренин-ангиотензин-алдостерон служи како главен регулатор на хомеостазата на натриум, а контролата на рамнотежата на водата се врши главно преку вазопресин. Метаболитите на арахидонска киселина влијаат на двата од овие системи. PGE 2 и PGI 2 го стимулираат лачењето на ренин, а инхибиторите на синтезата на простагландин имаат спротивен ефект. PGE 2 и PGI 2 го намалуваат бубрежниот васкуларен отпор и го зголемуваат бубрежниот проток на крв; ова доведува до прераспределба на протокот на крв од надворешниот слој на бубрежниот кортекс до јукстамедуларниот регион на бубрезите. Инхибиторите на синтезата на простагландин, како што се индометацин и меклофенамат, напротив, го намалуваат вкупниот бубрежен проток на крв и го шунтираат преостанатиот дел од него кон надворешниот слој на бубрежната кора, што може да доведе до акутен бубрежен вазоспазам и акутна бубрежна инсуфициенција, особено со намалување на волуменот на циркулирачката крв и едематозни состојби. PGEg е натриуретик, додека инхибиторите на циклооксигеназа предизвикуваат задржување на натриум и вода во телото.

Индометацин исто така ја зголемува чувствителноста на егзоген вазопресин, на пример кај кучињата. Спротивно на тоа, PGE 2 го намалува транспортот на вода стимулиран од вазопресеин. Бидејќи ова дејство на PGE 2 е нарушено со администрација на дибутирил цикличен AMP, најверојатно PGE 2 ќе интерферира со стимулацијата на аденилат циклазата од вазопресин.

Агрегација на тромбоцити. Тромбоцитите имаат способност да синтетизираат PGE 2, PGD 2 и TKA 2. Физиолошкото значење на PGE 2 и PGD 2 во функцијата на тромбоцитите не е утврдено; TKA 2 е силен стимулатор на тромбоцитната агрегација; напротив, ПГИ 2, формиран во ендотелните клетки на ѕидовите на крвните садови, напротив, игра улога на силен антагонист на агрегација на тромбоцити. TKA 2 и PGI 2 можат да ги вршат своите повеќенасочни ефекти, соодветно намалување и зголемување на формирањето на циклична AMP во тромбоцитите.

Инхибиторите на синтезата на ендогени простагландини се спротивставуваат на тромбоцитната агрегација. На пример, една доза на ацетилсалицилна киселина може да ја потисне нормалната агрегација на тромбоцитите за 48 часа или повеќе, веројатно со инхибиција на синтезата на TKA 2 посредувана од циклооксигеназа. Времетраењето на фазата на инхибиција на циклооксигеназата со единечна доза на овој лек во тромбоцитите е подолго отколку во другите ткива, бидејќи тромбоцитите, за разлика од нуклеарните клетки способни за синтеза на нови протеини, немаат соодветни структури за формирање на нов ензим. Следствено, дејството на ацетилсалицилната киселина продолжува се додека новоформираните тромбоцити не се ослободат во крвта. Од друга страна, ендотелните клетки брзо ја обновуваат активноста на циклооксигеназата по прекинот на третманот и, на тој начин, производството на ПГИ 2 е обновено. Ова е една од причините што телото на пациентите кои земаат ацетилсалицилна киселина не е предиспонирано за прекумерно формирање на тромби. Покрај тоа, тромбоцитите се почувствителни на лекот отколку ендотелијалните клетки.

Оштетувањето на ендотелот може да доведе до агрегација на тромбоцити долж ѕидот на крвниот сад, предизвикувајќи локално намалување на синтезата на ПГИ 2 и со тоа отворајќи ја можноста за прекумерна агрегација на тромбоцитите на местото на оштетување на васкуларниот ѕид.

Ефект врз крвните садови. Вазоактивните својства на метаболитите на арахидонска киселина се меѓу највпечатливите ефекти на овие супстанции. PGE 2 и PGI 2 се вазодилататори, а PGF 2, TKA 2 и LTS 4, LTD 4, LTE 4 се вазоконстриктори во повеќето области на васкуларното корито. Овие својства се чини дека се резултат на нивното директно дејство на мазните мускули на васкуларниот ѕид. Ако системскиот крвен притисок се одржува во рамките на физиолошките норми, вазодилатационите ефекти на метаболитите на арахидонска киселина доведуваат до зголемување на протокот на крв. Меѓутоа, ако крвниот притисок се намали, протокот на крв ќе се намали, бидејќи при системска хипотензија, вазоконстрикцијата индуцирана од катехоламин ќе го компензира вазодилататорниот ефект на простагландините. Така, при проценка на ефектот на метаболитите на арахидонска киселина врз протокот на крв во васкуларното корито на одреден орган, неопходно е да се исклучат значителни промени во системскиот крвен притисок.

Ефект на дигестивниот тракт. Простагландините од серијата Е исто така влијаат на варењето. Инјектирањето на кој било од простагландините PPg или PGEg во гастричната артерија кај кучињата предизвикува зголемување на протокот на крв и инхибиција на секрецијата на киселина, а кога се администрираат орално, некои аналози на PGE истовремено ја инхибираат секрецијата на киселина и имаат директен заштитен ефект врз мукозната мембрана на дигестивниот тракт. Во ин витро експериментите, простагландините ги стимулираат мазните мускули на дигестивниот тракт и со тоа ја зголемуваат неговата моторна активност, но не е сосема јасно дали овие ефекти имаат физиолошко значење.

Невротрансмисија. PGE го инхибира ослободувањето на норепинефрин од симпатичките нервни завршетоци. Ефектот на PGE врз секрецијата на овој невротрансмитер се чини дека се јавува на пресинаптичко ниво, т.е., во областа на нервниот завршеток лоциран проксимално до синаптичката пукнатина; може да биде реверзибилна со зголемување на концентрацијата на калциум во медиумот за перфузија. Затоа, PGEg е во состојба да го потисне ослободувањето на норепинефрин со блокирање на влезот на калциум во клетката. Инхибиторите на синтезата на PGEg го зголемуваат ослободувањето на норепинефрин како одговор на стимулацијата на адренергичните нерви.

Катехоламините имаат способност да ослободуваат PGEg од различни ткива, а тоа се случува веројатно преку механизам посредуван од адренергично. На пример, во инервираните ткива како што е слезината, нервната стимулација или инјектирањето на норепинефрин предизвикува ослободување на PGEg. Ова ослободување е блокирано по денервација или администрација на α-адренергични блокирачки агенси. Така, активирачкиот нервен стимул предизвикува ослободување на норепинефрин, кој пак ја стимулира синтезата и ослободувањето на PGEg; PGEg потоа делува преку повратна информација на пресинаптичко ниво на нервниот завршеток, намалувајќи ја количината на ослободен норепинефрин.

Ендокрина функција на панкреасот. PGEg има и стимулирачки и инхибиторни ефекти врз секрецијата на инсулин од страна на β-клетките на панкреасот in vitro. Ин виво, PGE 2 го потиснува инсулинскиот одговор на интравенска гликоза. Се чини дека оваа супресија е специфична за гликозата бидејќи инсулинскиот одговор на другите секретогоги не е променет од PGE 2. Претпоставката дека ендогениот PGE 2 in vivo ја инхибира секрецијата на инсулин е поддржана од студиите за инхибитори на синтезата на простагландин. Типично, таквите лекови ја зголемуваат секрецијата на инсулин и ја зголемуваат толеранцијата на јаглени хидрати. Исклучок е индометацин, кој ја потиснува секрецијата на инсулин индуцирана од гликоза и може да предизвика хипергликемија. Овие спротивставени резултати од студиите за индометацин веројатно се должат на ефект различен од инхибицијата на циклооксигеназата. Се чини дека патеката на липоксигеназа игра улога во подобрувањето на секрецијата на инсулин преку учество во процесот на секреција на стимул. Во овој случај, веројатниот активен производ на арахидонска киселина може да биде 12-HPETE.

Лутеолиза. Хистеректомијата за време на лутеалната фаза на циклусот на јајниците кај овците резултира со зачувување на жолтото тело. Ова сугерира дека матката нормално произведува лутеолитичка супстанција. Може да се претпостави дека оваа супстанца е PGE 2, бидејќи може да предизвика регресија на жолтото тело.

Патофизиологија на метаболити на арахидонска киселина.Во повеќето случаи, развојот на која било болест е придружен со прекумерно високо ниво на производство на метаболити на арахидонска киселина, но некои нарушувања може да бидат поврзани со намалување на нивното производство. Последново може да настане како резултат на: недостаток на внес на арахидонска киселина (суштинска масна киселина во храната); оштетување на ткивото неопходно за синтеза на простагландини или поради третман со лекови кои ги инхибираат ензимите во синтезата.

Коскена ресорпција: хиперкалцемија поради малигни заболувања (види, исто така, Поглавја 303 и 336). Хиперкалцемијата се развива кај различни малигни заболувања на паратироидните жлезди. Во некои случаи, причината може да биде вишок на паратироиден хормон како резултат на неговото автономно производство од ткивото на паратироидните жлезди или ектопичното формирање од самиот тумор. Сепак, повеќето пациенти со хиперкалцемија поради малигнитет немаат покачени плазма нивоа на паратироиден хормон, така што етиологијата на оваа хиперкалцемија е област на зголемен интерес.

Простагландин Е 2 е моќен активирач за ресорпција на коските и ослободување на калциум од нив. Кај животните кои страдаат од хиперкалцемија, на кои им биле трансплантирани тумори, постои зголемено производство на PGE 2. Третманот на овие животни со инхибитори на синтезата на PGE 2 доведува до намалување на концентрацијата на овој простагландин и истовремено намалување на нивото на хиперкалцемија. Слично на тоа, кај некои пациенти кои страдаат од хиперкалцемија и малигни тумори, голем број на PGE 2 метаболити се откриени во урината, додека кај пациенти со нормална концентрација на калциум во крвта и кои страдаат од слични малигни тумори, нема такво зголемување на нивото. на PGE 2 метаболити во урината забележани. Лекови кои ја инхибираат синтезата на простагландин. намалување на концентрацијата на калциум во крвта кај некои пациенти кои страдаат од хиперкалцемија предизвикана од малигно заболување. Така, приближно 5-10% од пациентите со хиперкалцемија и малигни тумори имаат зголемено ниво на производство на PGE и тие може да се третираат со лекови кои ја инхибираат синтезата на простагландин.

Изворот на вишокот на PGE 2 во крвта на таквите пациенти не е идентификуван. Некој би очекувал компензација за овој вишок со зголемени нивоа на распаѓање на PGE во црниот дроб и белите дробови. Сепак, можно е туморот да ослободува толку големи количини на PGE 2 во циркулирачката крв што неговото распаѓање во црниот дроб и белите дробови е недоволно за да се компензира овој товар. Во присуство на метастази во белите дробови, венскиот одлив од овие тумори може да тече во системската циркулација, заобиколувајќи го ткивото на белите дробови. Друг можен механизам е коскената метастаза. Туморските клетки во културата синтетизираат PGE, метастатските туморски клетки во коските исто така може да го синтетизираат овој простагландин, кој ќе делува локално за да предизвика ресорпција на коските. Хиперкалцемијата поради малигнитет може да се појави во отсуство на видливи коскени метастази, иако треба да се забележи дека тековните техники на клиничко снимање за такви метастази, како што е скенирањето со радионуклиди, може да не се доволно чувствителни за да се откријат многу мали лезии.

Коскена ресорпција: ревматоиден артритис и дентални цисти (види Поглавје 263). Утврдено е дека прекумерното производство на PGE 2 предизвикува јукстаартикуларна остеопороза и коскени ерозии кај некои пациенти со ревматоиден артритис. Синовијалните мембрани погодени од ревматизам синтетизираат PGE 2 во ткивна култура, чиј медиум за култура е способен да предизвика ресорпција на коските; додавањето на индометацин во медиумот за култура за такви клетки ја блокира оваа способност за ресорпција. Бидејќи индометацинот не ја спречува коскената ресорпција предизвикана од претходно формираниот PGE 2 , се претпоставува дека PGE 2 произведен во синовијалните мембрани е одговорен за оваа активност на ресорпција.

Клетките од бенигните забни цисти, исто така, предизвикуваат ресорпција на коските и синтетизираат PGE 2 во ткивна култура. Повторно, ресорпцијата предизвикана од медиумот од овие култури може да се намали со додавање на индометацин пред инкубацијата. Сличен проблем е и ресорпцијата на коскеното ткиво на забните алвеоли кај пациенти кои страдаат од пародонтална болест, честа воспалителна болест на непцата. Нивоата на PGE 2 во непцата за време на воспалението се повисоки отколку во здравите ткива. Така, веројатно е дека коскената ресорпција од забните алвеоли може да се должи, барем делумно, на локално прекумерно производство на овие метаболити.

Бартер синдром (види Поглавје 228). Бартер синдромот се карактеризира со покачени плазма нивоа на ренин, алдостерон и брадикинин; отпорност на пресорниот ефект на ангиотензин; хипокалемична алкалоза и трошење на резервите на калиум во бубрезите во присуство на нормален крвен притисок. Основата за постулираната улога на простагландините кај оваа болест е дека PGE 2 и PGI 2 го стимулираат ослободувањето на ренин и дека одговорот на пресорот на администрираниот ангиотензин е заматен од вазодилататорните ефекти на овие простагландини. Зголеменото ослободување на ренин доведува до зголемено лачење на алдостерол, што пак може да ја зголеми активноста на уринарниот каликреин.

Во согласност со ова, зголемени нивоа на PGE 2 и b-keto-PGF 1 се забележани во урината на пациентите кои страдаат од Бартер синдром. Кај такви пациенти, исто така беше откриена хиперплазија на интерстицијалните клетки на бубрежната медула (кои синтетизираат PGE во култура). Идентификацијата на овие факти доведе до обиди за лекување на оваа болест со инхибитори на синтезата на простагландин. Индометацин (и други инхибитори) ги елиминира практично сите нарушувања, со исклучок на хипокалемија. Така, простагландин (веројатно PGE 2 и/или PGI 2) може да посредува во некои од манифестациите на Бартеровиот синдром.

Дијабетес мелитус (види Поглавје 327). Интравенска администрација на големи количини на гликоза кај здрави индивидуи предизвикува нагло (прва фаза) зголемување на секрецијата на инсулин во крвната плазма, проследено со побавен и подолг одговор (втора фаза на секреција на инсулин). Кај пациенти со дијабетес мелитус тип II (независен од инсулин, чиј развој започнува во зрелоста), не постои прва фаза на ослободување на инсулин како одговор на администрацијата на гликоза и постои неконзистентен степен на намалување на секрецијата на инсулин во втората фаза. Одговорот на инсулин на други секретагоги како што се аргинин, исарин, глукагон и секретин се одржува. Така, се чини дека пациентите со дијабетес имаат специфичен дефект што ја спречува нормалната перцепција на сигналите за гликоза. Бидејќи PGE ја инхибира секрецијата на инсулин индуцирана од гликоза кај здрави луѓе, ендогени инхибитори на синтезата на простагландин се препишуваат на пациенти со дијабетес тип II за да се утврди дали секрецијата на инсулин е обновена. И натриум салицилат и ацетилсалицилна киселина ги зголемуваат нивоата на базалните плазма инсулин и делумно ја обновуваат првата фаза од инсулинскиот одговор на гликоза; Секрецијата на инсулин се зголемува и во втората фаза се зголемува толеранцијата на гликоза.

Патентен дуктус артериозус (види Поглавје 185). Експериментите врз животни утврдиле дека дуктус артериозус кај овците е чувствителен на вазодилататорните својства на PGE2, а супстанции слични на PGE се присутни во ткивата на ѕидот на каналот. Така, зголемената концентрација на ендогени PGE 2 може да го задржи дуктус артериозус отворен во пренаталниот период. Бидејќи инхибиторите на синтезата на простагландин предизвикуваат стегање на дуктус артериозус кај феталните овци, направени се обиди да се администрира индометацин кај предвремено родени бебиња со изолиран патент дуктус артериозус. По неколку дена од ваквиот третман, луменот на каналот беше затворен кај повеќето деца, иако некои од нив бараа втор курс на лекување, а кај мал број деца, хируршката лигатура на дуктус артериозус остана неопходна. Најверојатно е да се добие поволен резултат од третманот со индометацин кај деца чиј период на интраутерински развој не надминува 35 недели.

Пациентите со одредени типови на вродени срцеви мани бараат патент дуктус артериозус за да преживеат. Ова е од витално значење во случаите кога дуктус артериозус е главниот канал низ кој неоксигенираната крв од аортниот лак стигнува до белите дробови, како што е пулмоналната атрезија и десната атриовентрикуларна атрезија. Бидејќи PGE ги релаксира мазните мускули во дуктус артериозус кај јагнињата, направени се клинички обиди да се администрира интравенска PGE за да се одржи патентниот дуктус артериозус кај јагнињата како алтернатива на итна операција. Таквата администрација на PGE предизвикува краткорочно зголемување на протокот на крв во белите дробови и зголемување на заситеноста на артериите со кислород додека не може да се изврши потребната корективна операција на срцето. Присуството на значителен волумен на шантирање од десно кон лево за такви срцеви дефекти овозможува да се избегне распаѓањето на интравенски администрираниот PGE 2 во белите дробови пред да влезе во дуктус артериозус. Во овој случај, природата на самата болест ја олеснува испораката на лекот до местото на неговото дејство.

Пептичен улкус (види Поглавје 235). Зголеменото лачење на киселина во желудникот кај луѓето кои страдаат од пептичен улкус придонесува за оштетување на мукозната мембрана на органот. Постојат различни аналози на PGE 2, кои го инхибираат лачењето на хлороводородна киселина во желудникот и исто така се цитопротективни по природа. Овие супстанции се поефикасни од плацебо во ублажување на болката и намалување на лачењето на стомачната киселина кај луѓето со пептичен улкус. Дополнително, забележано е зголемување на заздравувањето на улкусот, проценето ендоскопски, кај пациенти кои примаат аналози на PGE во споредба со пациентите кои примаат плацебо.

Дисменореа (види Поглавје 331). Како по правило, дисменорејата е поврзана со зголемена контрактилност на матката. Фактот дека некои аналгетици кои се користат за лекување на оваа болест, исто така, ја инхибираат синтезата на простагландин, сугерира дека метаболитите на арахидонската киселина може да играат улога во патогенезата на дисменореата. Простагландините од сериите Е и Ф се присутни во ендометриумот кај жените. Интравенската администрација на било кој од нив предизвикува контракции на матката, а нивоата на PGF и PGE во менструалната крв се намалуваат по администрацијата на инхибитори на синтезата на простагландин. Резултатите од контролираните студии кои ја споредуваат ефикасноста на инхибиторите на синтезата на простагландин и плацебо кај жени кои страдаат од дисменореја покажуваат поголемо симптоматско подобрување по терапијата со лекови.

Астма (види Поглавје 202).

Воспалителен одговор и имунолошки одговор (види Поглавја 62 и 260). Лековите како што е ацетилсалицилна киселина имаат антипиретик, антиинфламаторно и аналгетско дејство. Постојат неколку аргументи во корист на врската помеѓу воспалението и метаболитите на арахидонска киселина: 1 - воспалителните дразби, како што се хистаминот и брадикининот, истовремено со индуцираното воспаление, исто така предизвикуваат ослободување на ендогени простагландини; 2 - леукотриените C 4 -D 4 -E 4 имаат посилен бронхоспастичен ефект од хистаминот; 3 - некои метаболити на арахидонска киселина предизвикуваат вазодилатација и хипералгезија; 4 - во фокусите на воспаление е откриено присуство на PGE 2 и LTV 4; полиморфонуклеарните клетки ги ослободуваат овие супстанции за време на фагоцитозата, а тие за возврат предизвикуваат хемотакса на леукоцитите; 5 - некои простагландини предизвикуваат зголемување на васкуларната пропустливост, што е карактеристична карактеристика на инфламаторниот одговор што води до локален едем; 6 - Вазодилатација индуцирана од PGE не се елиминира со атропин, анаприлин, метисергид или антихистаминици, кои се познати антагонисти на други можни медијатори на инфламаторниот одговор; така, PGE може да има директен воспалителен ефект, а некои воспалителни медијатори може да функционираат за да влијаат на ослободувањето на PGE; 7 - некои метаболити на арахидонска киселина може да предизвикаат болка кај експериментални животни и хипералгезија, или зголемена чувствителност на болка кај луѓето; 8-PGE може да доведе до развој на треска по неговата администрација во коморите на мозокот или во хипоталамусот на експерименталните животни; 9 - пирогените супстанции предизвикуваат зголемување на концентрацијата на простагландини во цереброспиналната течност, додека инхибиторите на синтезата на простагландин го намалуваат интензитетот на треската и го намалуваат ослободувањето на простагландините во цереброспиналната течност.

Метаболитите на арахидонска киселина исто така играат улога во имунолошкиот одговор. Мали количини на PGE 2 може да ја инхибираат стимулацијата на лимфоцитите кај луѓето предизвикани од митогени супстанции како што е фитохемаглутинин, а инфламаторниот одговор може да биде поврзан со локалното ослободување на метаболитите на арахидонска киселина; така, овие супстанции може да дејствуваат како негативни модулатори на функцијата на лимфоцитите. Ослободувањето на PGE од лимфоцитите стимулирани од митоген може да претставува дел од контролниот механизам за повратна информација преку кој се реализира активноста на лимфоцитите. Чувствителноста на лимфоцитите на инхибиторниот ефект на PGE 2 кај луѓето се зголемува со возраста, а индометацин ја зголемува чувствителноста на лимфоцитите на дејството на митогените во поголема мера кај постарите луѓе. Културата на лимфоцити земена од пациенти кои страдаат од лимфогрануломатоза ослободува повеќе PGE 2 по додавањето на фитохемаглутинин, а чувствителноста на лимфоцитите се зголемува под влијание на индометацин. Ако супресорните Т-лимфоцити се отстранат од соодветните култури, количината на синтетизирана PGE 2 се намалува, а чувствителноста на лимфоцитите земени од пациенти со лимфогрануломатоза и од здрави луѓе станува иста. Потиснувањето на клеточниот имунитет кај пациенти кои страдаат од лимфогрануломатоза може да биде резултат на инхибиција на функцијата на лимфоцитите од страна на простагландин Е.