Drodzy Czytelnicy! Zespół biblioteki życzy Państwu szczęśliwego Nowego Roku i Wesołych Świąt! Serdecznie życzymy Wam i Waszym rodzinom szczęścia, miłości, zdrowia, sukcesów i radości!
Niech nadchodzący rok przyniesie pomyślność, wzajemne zrozumienie, harmonię i dobry nastrój.
Powodzenia, pomyślności i spełnienia najcenniejszych pragnień w nowym roku!
Testuj dostęp do EBS Ibooks.ru
Szczegóły Opublikowano 12.03.2019Drodzy Czytelnicy! Do 31 grudnia 2019 roku nasza uczelnia posiada dostęp testowy do serwisu EBS Ibooks.ru, gdzie można zapoznać się z dowolną książką w trybie czytania pełnotekstowego. Dostęp możliwy jest ze wszystkich komputerów znajdujących się w sieci uczelnianej. Aby uzyskać zdalny dostęp wymagana jest rejestracja.
„Genrikh Osipovich Graftio – w 150. rocznicę jego urodzin”
Szczegóły Opublikowano 12.02.2019Drodzy Czytelnicy! W dziale „Wirtualne wystawy” dostępna jest nowa wirtualna wystawa „Henrikh Osipovich Graftio”. W 2019 roku przypada 150. rocznica urodzin Genrikha Osipowicza, jednego z założycieli energetyki wodnej w naszym kraju. Encyklopedysta, utalentowany inżynier i wybitny organizator Genrikh Osipovich wniósł ogromny wkład w rozwój krajowej energetyki.
Wystawę przygotowali pracownicy działu literatury naukowej Biblioteki. Wystawa prezentuje twórczość Genrikha Osipowicza z funduszu historycznego LETI oraz publikacje na jego temat.
Można obejrzeć wystawę
Dostęp testowy do elektronicznego systemu bibliotecznego IPRbooks
Szczegóły Opublikowano 11.11.2019Drodzy Czytelnicy! Od 8 listopada 2019 r. do 31 grudnia 2019 r. nasza uczelnia uzyskała bezpłatny, testowy dostęp do największej rosyjskiej pełnotekstowej bazy danych – Elektronicznego Systemu Bibliotecznego IPR BOOKS. EBS IPR BOOKS zawiera ponad 130 000 publikacji, z czego ponad 50 000 to unikalne publikacje edukacyjne i naukowe. Na platformie masz dostęp do aktualnych książek, których nie można znaleźć w domenie publicznej w Internecie.
Dostęp możliwy jest ze wszystkich komputerów znajdujących się w sieci uczelnianej.
Aby uzyskać zdalny dostęp, należy skontaktować się z działem zasobów elektronicznych (pokój 1247) administratorem VChZ Poliną Yurievną Skleymovą lub pocztą elektroniczną [e-mail chroniony] z tematem "Rejestracja w IPRbooks".
OGÓLNY ARTYKUŁ FARMAKOPEJSKI
Zamiast Farmakopei Ogólnej Funduszu Państwowego X, Farmakopei Ogólnej Funduszu Państwowego XI, Farmakopei Ogólnej Federacji Rosyjskiej 42-0042-07 Funduszu Państwowego XII, część 1
Spadek natężenia promieniowania monochromatycznego przechodzącego przez jednorodny ośrodek absorbujący opisuje ilościowo prawo Bouguera-Lamberta-Beera:
dziennik 10 (1/T) = A= ε ∙ C∙ B,(1)
- T– przepuszczalność, stosunek natężenia strumienia świetlnego przechodzącego przez substancję do natężenia strumienia świetlnego padającego na substancję; T= I/I 0 ;
- I– natężenie transmitowanego promieniowania monochromatycznego;
- I 0 – intensywność padającego promieniowania monochromatycznego;
- ε – molowy wskaźnik absorpcji;
- Z– stężenie molowe substancji w roztworze;
- B
Ogrom dziennik 10 (1/T) nazywa się gęstością optyczną, oznaczoną literą A i jest wielkością mierzalną. W przypadku braku innych czynników fizykochemicznych zmierzona gęstość optyczna ( A) jest proporcjonalna do stężenia substancji w roztworze ( Z) i grubość warstwy ( B).
Ogrom reprezentuje specyficzną szybkość absorpcji, tj. gęstość optyczna roztworu substancji o stężeniu 10 g/l (1 g/100 ml) w kuwecie o grubości warstwy 1 cm.Wielkości i ε powiązane są zależnością:
Mhm. – masa cząsteczkowa substancji badanej.
Pomiar gęstości optycznej
O ile w monografii nie określono inaczej, pomiar gęstości optycznej przeprowadza się przy określonej długości fali przy użyciu kuwet o grubości warstwy 1 cm i w temperaturze (20 ± 1) °C w porównaniu z tym samym rozpuszczalnikiem lub tą samą mieszaniną rozpuszczalniki, w których substancja jest rozpuszczona. Przy pomiarze gęstości optycznej roztworu przy danej długości fali, gęstość optyczna kuwety z rozpuszczalnikiem, mierzona w stosunku do powietrza przy tej samej długości fali, nie powinna przekraczać 0,9, a korzystnie powinna wynosić co najmniej 0,2.
Widmo absorpcyjne jest przedstawione w taki sposób, że gęstość optyczna lub jej funkcja jest pokazana wzdłuż osi rzędnych, a długość fali lub pewna funkcja długości fali jest pokazana wzdłuż osi odciętych.
Jeżeli w monografii farmakopealnej dla maksimum absorpcji wskazana jest tylko jedna długość fali, oznacza to, że otrzymana wartość maksymalna nie powinna różnić się od wartości określonej o więcej niż ± 2 nm.
Urządzenia
Spektrofotometry przeznaczone do pomiarów w zakresie ultrafioletowym i widzialnym widma składają się z układu optycznego emitującego promieniowanie monochromatyczne w zakresie od 190 do 800 nm i zapewniającego jego przejście przez próbkę oraz urządzenia do pomiaru gęstości optycznej.
Głównymi częściami tych urządzeń są: źródło promieniowania, urządzenie rozpraszające (pryzmat lub siatka), szczelina izolująca pasmo długości fali, kuwety na próbki, detektor emitowanej energii, wbudowane wzmacniacze i przyrządy pomiarowe.
Sprawdzenie skali długości fal w zakresie ultrafioletu i światła widzialnego. Dokładność kalibracji przyrządu na skali długości fali w szeregach widmowych sprawdza się według podanych w tabeli. 1 linie widmowe lampy wyładowczej wodorowej (Hβ) lub deuterowej (Dβ), linie par rtęci (Hg) lampy łukowo-kwarcowo-rtęciowej oraz maksima absorpcji roztworu nadchloranu holmu (Ho) (gotowego wykonanym odczynnikiem do kalibracji spektrofotometru jest 4% roztwór tlenku holmu w 14,1% roztworze kwasu nadchlorowego). Tolerancja wynosi ±1 nm dla ultrafioletu i ±3 nm dla światła widzialnego.
Tabela 1– Maksima absorpcji w celu sprawdzenia skali długości fal
| 241,15 nm (Ho) | 404,66 nm (Hg) |
| 253,7 nm (Hg) | 435,83 nm (Hg) |
| 287,15 nm (Ale) | 486,0 nm (Dβ) |
| 302,25 nm (Hg) | 486,1 nm (Hβ) |
| 313,16 nm (Hg) | 536,3 nm (Ale) |
| 334,15 nm (Hg) | 546,07 nm (Hg) |
| 361,5 nm (Ale) | 576,96 nm (Hg) |
| 365,48 nm (Hg) | 579,07 nm (Hg) |
Skalę długości fal można także kalibrować za pomocą odpowiednich filtrów szklanych, które mają stałe pasma absorpcji w zakresie widzialnym i ultrafioletowym, a także standardowych szkieł zawierających didym (mieszaninę prazeodymu i neodymu) oraz szkieł zawierających holm.
Sprawdzenie skali gęstości optycznej. Aby sprawdzić skalę gęstości optycznej, użyj standardowych nieorganicznych filtrów szklanych lub roztworu dwuchromianu potasu o długości fal wskazanych w tabeli. 2, gdzie dla każdej długości fali podana jest dokładna wartość wskaźnika absorpcji właściwej oraz dopuszczalne granice.
Roztwór dwuchromianu potasu do sprawdzenia skali gęstości optycznej przy 235, 257, 313 i 350 nm przygotowuje się w następujący sposób: od 57,0 do 63,0 mg (dokładnie odważonego) dichromianu potasu, uprzednio wysuszonego do stałej masy w temperaturze 130°C , rozpuścić w 0,005 M roztworze kwasu siarkowego i uzupełnić objętość roztworu tym samym rozpuszczalnikiem do 1000 ml. Aby sprawdzić gęstość optyczną przy 430 nm, rozpuść 57,0-63,0 mg (dokładnie odważonego) dwuchromianu potasu w 0,005 M roztworze kwasu siarkowego i dostosuj objętość roztworu do kreski tym samym rozpuszczalnikiem.
Tabela 2 - Specyficzna absorpcja standardów przy różnych długościach fal
| Długość fali w nanometrach | Konkretny wskaźnikprzejęcia | Dopuszczalne limity dla |
| 235 | 124,5 | Od 122,9 do 126,2 |
| 257 | 144,5 | Od 142,8 do 146,2 |
| 313 | 48,6 | Od 47,0 do 50,3 |
| 350 | 107,3 | Od 105,6 do 109,0 |
| 430 | 15,9 | Od 15,7 do 16,1 |
Ogranicz poziom rozproszonego światła.Światło rozproszone można wykryć przy danej długości fali, stosując odpowiednie filtry lub roztwory: na przykład absorbancja 12 g/l roztworu chlorku potasu w 1 cm kuwecie gwałtownie wzrasta między 220 a 200 nm i powinna być większa niż 2 przy 198 nm przy użyciu wody jako roztworu odniesienia.
Rezolucja(do analizy jakościowej). Jeżeli w monografii farmakopealnej jest to wskazane, rozdzielczość spektrofotometru określa się w następujący sposób. Zapisz widmo 0,02% (v/v) roztworu toluenu w heksanie. Minimalna dopuszczalna wartość stosunku gęstości optycznej przy maksimum absorpcji przy 269 nm do gęstości optycznej przy minimum absorpcji przy 266 nm jest podana w monografii farmakopealnej.
Szerokość szczeliny widmowej(do analizy ilościowej). Jeżeli dla wybranej długości fali zostanie zastosowany spektrofotometr o zmiennej szerokości szczeliny widmowej, możliwe są błędy związane z szerokością tej szczeliny. Aby je wyeliminować, szerokość szczeliny powinna być mała w stosunku do połowy szerokości pasma absorpcyjnego (szerokość w połowie gęstości optycznej), a jednocześnie powinna być jak największa, aby uzyskać wysoką wartość natężenia padającego promieniowania monochromatycznego (ja 0). Zatem szerokość szczeliny powinna być taka, aby dalsze zmniejszanie nie powodowało zmiany mierzonej gęstości optycznej.
Kuwety. Dopuszczalne odchyłki grubości warstwy stosowanych kuwet nie powinny przekraczać ±0,005 cm Kuwety przeznaczone do roztworu testowego i roztworu odniesienia muszą mieć tę samą transmitancję (lub gęstość optyczną) przy napełnieniu tym samym rozpuszczalnikiem. W przeciwnym razie należy wziąć pod uwagę tę różnicę.
Wymagania dotyczące rozpuszczalników. W przypadku oznaczeń wykonywanych w zakresie ultrafioletu i światła widzialnego próbkę analitu rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku, który musi być optycznie przezroczysty w używanym obszarze długości fal. Dla tych zakresów długości fal nadaje się wiele rozpuszczalników, w tym woda, alkohole, chloroform, niższe węglowodory, etery i rozcieńczone roztwory mocnych kwasów i zasad.
Identyfikacja
Spektrofotometria absorpcyjna w zakresie ultrafioletu i światła widzialnego służy do określenia autentyczności leków poprzez:
— porównanie widm absorpcji roztworu badanego i roztworu próbki wzorcowej; w określonym obszarze widma powinna występować zbieżność położeń maksimów, minimów, ramion i punktów przegięcia;
— wskazania położeń maksimów, minimów, progów i punktów przegięcia widma absorpcji badanego roztworu; Rozbieżność między obserwowanymi i raportowanymi długościami fal przy maksimach i minimach absorpcji nie powinna zasadniczo przekraczać ± 2 nm.
Możliwe są także inne możliwości zastosowania, określone w monografiach farmakopealnych.
oznaczenie ilościowe
Oznaczanie stężeń substancji metodą spektrofotometryczną opiera się na wykorzystaniu prawa Bouguera-Lamberta-Beera:
Z– stężenie substancji w g/100 ml;
A– gęstość optyczna badanego roztworu;
– właściwa szybkość wchłaniania substancji;
B– długość ścieżki optycznej lub grubość warstwy w centymetrach.
W niektórych przypadkach, nawet przy zastosowaniu promieniowania monochromatycznego, można zaobserwować odchylenia od prawa Bouguera-Lamberta-Beera ze względu na procesy dysocjacji, asocjacji i tworzenia kompleksów. Dlatego należy najpierw sprawdzić liniowość zależności gęstości optycznej roztworu od stężenia w obszarze analitycznym. W przypadku odchyleń od zależności liniowej należy zastosować nie wzór (3), lecz zależność stwierdzoną eksperymentalnie.
Zazwyczaj oznaczanie stężenia metodą spektrofotometryczną przeprowadza się na próbce wzorcowej. Obliczenie stężenia opiera się na równaniu:
Z I Z 0 – stężenia odpowiednio roztworu badanego i roztworu próbki wzorcowej;
A I A 0 – gęstości optyczne odpowiednio roztworu testowego i roztworu próbki wzorcowej.
Stężenia roztworu testowego i wzorcowego powinny być zbliżone.
Najpierw należy zmierzyć gęstość optyczną wzorcowego roztworu próbki przygotowanego zgodnie z monografią farmakopealną, a następnie zmierzyć gęstość optyczną badanego roztworu. Drugi pomiar przeprowadza się bezpośrednio po pierwszym, przy użyciu tej samej kuwety, w tych samych warunkach doświadczalnych.
Metoda wykorzystująca próbkę standardową jest dokładniejsza i bardziej wiarygodna. Możliwość zastosowania określonej wartości współczynnika absorpcji w każdym konkretnym przypadku powinna zostać uzasadniona. Zazwyczaj metodę SAR stosuje się w przypadku tolerancji zawartości analitu wynoszącej co najmniej ±10% zawartości nominalnej.
Wieloskładnikowa analiza spektrofotometryczna
Wieloskładnikowa analiza spektrofotometryczna (analiza mieszanin) służy do jednoczesnego ilościowego oznaczania kilku składników leków, z których każdy podlega prawu Bouguera-Lamberta-Beera.
Kwantyfikacja w wieloskładnikowej analizie spektrofotometrycznej opiera się zwykle na zastosowaniu równania:
A i jest gęstością optyczną roztworu testowego przy I-ta długość fali;
mi ij – wskaźniki absorpcji (w zależności od sposobu wyrażania stężenia) J składnik próbki o godz I długość fali analitycznej;
C j – koncentracja J składnik próbki.
Odpowiednie metody analizy i wzory obliczeniowe są wskazane w monografiach farmakopealnych.
Spektrofotometria pochodna
W spektrofotometrii pochodnej oryginalne widma absorpcyjne (rzędu zerowego) są przekształcane na widma pochodnych pierwszego, drugiego i wyższego rzędu.
Widmo pierwszej pochodnej jest wykresem gradientu krzywej absorpcji (szybkość zmiany gęstości optycznej w funkcji długości fali, dA/dλ) na tej długości fali.
Widmo drugiej pochodnej jest wykresem krzywizny widma absorpcji ( D 2 A/dλ 2) w zależności od długości fali. Druga pochodna przy dowolnej długości fali jest powiązana ze stężeniem w następujący sposób:
A– gęstość optyczna przy długości fali λ;
– właściwa szybkość absorpcji przy długości fali λ;
Z– stężenie substancji w roztworze, w gramach/100 ml;
l– grubość warstwy w centymetrach.
Spektrofotometria pochodna może być stosowana zarówno do identyfikacji substancji, jak i do ich ilościowego oznaczania w mieszaninach wieloskładnikowych, a także w przypadkach, gdy występuje absorpcja tła spowodowana obecnością substancji, których zawartość nie jest regulowana.
Urządzenia
Należy stosować spektrofotometry spełniające powyższe wymagania i wyposażone w analogowy moduł różniczkujący rezystancyjno-pojemnościowy lub układ różniczkujący cyfrowy lub inny sposób uzyskania widm pochodnych, zgodnie z instrukcją obsługi urządzenia. Niektóre metody otrzymywania widm drugiej pochodnej powodują przesunięcie długości fali w stosunku do widma pierwotnego, co należy wziąć pod uwagę w razie potrzeby.
Rezolucja
Jeżeli jest to określone w monografiach farmakopealnych, zapisz widmo drugiej pochodnej dla roztworu 0,2 g/l toluenu w metanolu, stosując metanol jako roztwór odniesienia. Widmo powinno zawierać małe ujemne ekstrema zlokalizowane pomiędzy dwoma dużymi ujemnymi ekstremami przy 261 nm i 268 nm, zgodnie z rys. 1. O ile w monografiach farmakopealnych nie określono inaczej, stosunek A/B powinien wynosić co najmniej 0,2.
Metodologia
Procedura analizy jest podobna do tej stosowanej w konwencjonalnej spektrofotometrii, ale zamiast gęstości optycznych stosuje się pochodne. Przygotować roztwór próbki do badania, ustawić urządzenie zgodnie z instrukcją producenta i obliczyć ilość oznaczanej substancji zgodnie z monografią farmakopealną.
Obrazek 1– Widmo drugiej pochodnej roztworu toluenu (0,2 g/l) w metanolu
Metody analizy antybiotyków
Zestaw aktywności
Jednostka działania (AU)
Glikozydy nasercowe
Witaminy
Pod termin ważności
Utlenianie
30. Refraktometria
Refraktometria
Grupa aldehydowa
1. + chlorowodorek fenylohydrazyny w postaci roztworu kwasu solnego – powstanie żółtej kłaczkowatej pozostałości fenylohydrazonu.
2. tworzenie zasady Schiffa w wyniku oddziaływania z aminami aromatycznymi.
Na trzeciorzędowy atom azotu
1. z ofensywa(ogólny alkaloid) odczynniki: Wagner, Mayer, Dragendorff, roztwór kwasu pikrynowego, a także roztwór dwuchromianu potasu.
Na atom fosforu
1. Jony fosforanowe tworzą żółty osad molibdenianu fosforu z roztworem molibdenianu amonu.
Ujęcie ilościowe
Fenolowy hydroksyl
1. + chlorek żelaza (III). Roztwory (wodne, alkoholowe lub acetonowe) nabierają zielonego koloru.
2. Połączenie azozy.
3. Próbka barwnika aurowego
Grupa nitro
1. Po uwodornieniu grupy nitrowej w cząsteczce nitroksoliny do aromatycznej grupy aminowej przeprowadza się reakcje diazowania i sprzęgania azowego z alkalicznym roztworem β-naftolu. Pojawia się czerwono-pomarańczowy kolor.
2. + difenyloamina w obecności stężonego kwasu siarkowego (kolor niebieski).
3. + wodorotlenek sodu – tworzą się acyzole (kolor czerwono-pomarańczowy).
Trzeciorzędowy atom azotu
1. Po podgrzaniu w roztworze kwasu cytrynowego i bezwodnika octowego pojawia się fioletowo-czerwony kolor.
2. z ofensywa(ogólny alkaloid) odczynniki: Wagner, Mayer, Dragendorff, roztwór kwasu pikrynowego, a także roztwór dwuchromianu potasu (żółty osad).
Nitroksalina tworzy barwne związki wewnątrzkompleksowe z kationami metali: magnezu, kadmu, miedzi (II), cynku, glinu.
Ujęcie ilościowe
Nitroksolinę oznacza się metodą miareczkowania niewodnego, stosując bezwodnik octowy jako rozpuszczalnik i titrant - 0,1 M roztwór kwasu nadchlorowego. Oznaczenie nitroksoliny przeprowadza się w obecności kwasu mrówkowego i wskaźnika zieleni malachitowej, a oznaczenie chlorochinaldolu przeprowadza się za pomocą wskaźnika fioletu krystalicznego.
Grupa estrowa
1. próba hydroksamowa
2. + wodorotlenek sodu
Fenolowy hydroksyl
1. + chlorek żelaza (III) i a,a-dipirydyl w mieszaninie etanolu i benzenu. Pojawia się czerwony kolor.
2. reakcje utleniania, którym towarzyszy powstawanie substancji barwnych.
1 – po podgrzaniu do 80 C stężonym kwasem azotowym tworzy czerwono-pomarańczową barwę.
2 – po dodaniu heksacyjanożelazianu(III) potasu do środowiska zasadowego powstaje barwny produkt.
3 – sole ceru (IV), żelaza (III), tokoferolu utlenia się do o-, N-tokoferylochinon, którego powstanie powoduje żółtą barwę.
Do tej reakcji chemicznej się używa ujęcie ilościowe octan tokoferolu. Oznaczenie opiera się na hydrolizie kwasowej (w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w obecności kwasu siarkowego). Następnie uwolniony tokoferol miareczkuje się siarczanem ceru (IV) (wskaźnik difenyloaminy), aż do uzyskania niebiesko-fioletowego zabarwienia.
Pochodne pterydyny
Pterydyna to układ heterocykliczny składający się z dwóch skondensowanych heterocykli pirymidyny i pirazyny:
Do tej grupy zalicza się: Kwas foliowy.
Kwas foliowy przechowujemy w szczelnie zamkniętym pojemniku, w suchym i ciemnym miejscu, gdyż jest higroskopijny i rozkłada się pod wpływem światła. Proces rozkładu zachodzi szczególnie szybko w środowisku kwaśnym w roztworach pod wpływem promieniowania ultrafioletowego.
Wymagania dotyczące warunków przechowywania różnych grup leków zależą od ich właściwości fizykochemicznych i wpływu różnych czynników środowiskowych. Regulują je „Instrukcje organizacji przechowywania w aptekach różnych grup leków i wyrobów medycznych”, zatwierdzone rozporządzeniem Ministerstwa Zdrowia Federacji Rosyjskiej nr 377 z dnia 13 listopada 1996 r.
Metoda osadzania
Odważoną porcję analitu rozpuszcza się w wodzie lub innym rozpuszczalniku, a oznaczany pierwiastek wytrąca się za pomocą odczynnika w postaci słabo rozpuszczalnego związku. Powstały osad odsącza się, przemywa, suszy, kalcynuje i waży. Znając masę osadu, zawartość oznaczanego pierwiastka oblicza się w ułamkach masowych lub procentach pobranej próbki.
Wytrącona forma nazywany związkiem, w postaci którego składnik analitu wytrąca się z roztworu.
Forma grawimetryczna (waga). nazywany związkiem, który jest ważony.
Metoda selekcji
Polega ona na wyodrębnieniu oznaczanego składnika z analizowanej substancji i jego dokładnym zważeniu.
Metoda destylacji
W metodzie tej oznaczany składnik wyodrębnia się w postaci lotnego związku pod wpływem działania kwasu lub wysokiej temperatury.
· Destylacja bezpośrednia (oznaczany składnik wyodrębnia się z próbki w postaci produktu gazowego, wychwytuje i określa się jego masę).
· Destylacja pośrednia (masę produktu gazowego określa się na podstawie różnicy masy analizowanego składnika przed i po obróbce cieplnej).
W praktyce analizy farmaceutycznej metoda ta jest szeroko stosowana do oznaczania zawartości wilgoci w lekach i materiałach roślinnych.
Metody analizy antybiotyków
Zestaw aktywności metody dyfuzyjne lub turbidymetryczne. SP XI zaleca metodę dyfuzji do agaru do oznaczania ilościowego, która polega na porównaniu wpływu określonych stężeń testu i próbki wzorcowej antybiotyku na badany mikroorganizm.
Ponieważ skład podłoża agarowego i warunki przeprowadzenia testu biologicznego są takie same, wielkość strefy dyfuzji (w której antybiotyk hamuje rozwój badanego drobnoustroju) zależy wyłącznie od charakteru chemicznego antybiotyku i jego stężenie.
Jednostka działania (AU) jest miarą aktywności biologicznej antybiotyków. Za ED przyjmuje się minimalną ilość antybiotyku, która hamuje rozwój badanego mikroorganizmu w określonej objętości pożywki.
Do przyspieszonych metod mikrobiologicznych zalicza się metody polegające na tłumieniu zmian pH pożywki w trakcie wzrostu badanych mikroorganizmów (metoda ureazowa).
Glikozydy nasercowe - bezazotowe związki pochodzenia roślinnego, charakteryzujące się działaniem kardiotonicznym. Leki te odgrywają niezwykle ważną rolę w leczeniu pacjentów z ostrą i przewlekłą niewydolnością serca dowolnego pochodzenia. Przy określaniu aktywności surowców leczniczych i wielu preparatów glikozydów nasercowych stosuje się standaryzację biologiczną. Najczęściej aktywność glikozydów nasercowych wyraża się w żabich jednostkach działania (FAU) i kocich jednostkach działania (CAU). Jeden ICE odpowiada minimalnej dawce leku standardowego, w której powoduje zatrzymanie akcji serca u większości eksperymentalnych żab, kotów i gołębi. Zatem rozdrobniony proszek z liści naparstnicy odpowiada aktywnością w następującej proporcji: jeden gram proszku z liści jest równy 50-66 ICE lub 10-13 KED. Podczas przechowywania aktywność liści maleje.
Witaminy stanowią grupę substancji o różnej budowie chemicznej, niezbędnych w małych ilościach do normalnego funkcjonowania organizmu. Szereg witamin wchodzi w skład układów enzymatycznych i jest unikalnym katalizatorem biologicznym procesów chemicznych lub fotochemicznych zachodzących w żywej komórce (tiamina, ryboflawina, pirydoksyna, kwas pantotenowy itp.).
Do jakościowej i ilościowej oceny witamin w źródłach naturalnych stosuje się metody biologiczne i fizykochemiczne. Zasadą oceny aktywności biologicznej jest to, że zwierzęta (szczury, gołębie, świnki morskie) przechodzą na dietę zawierającą białka, tłuszcze, węglowodany, sole mineralne i wszystkie witaminy z wyjątkiem badanej. Następnie określa się, jaka ilość testowanej witaminy może wyleczyć lub chronić zwierzę przed niedoborem witaminy. Równolegle podobny test przeprowadza się ze standardowym lekiem.
Biologiczna metoda oceny aktywności witamin jest bardzo pracochłonna, a jej dokładność stosunkowo niska. Dlatego do sprawdzania autentyczności i oznaczania ilościowego witamin zwykle stosuje się metody fizyczne, chemiczne i fizykochemiczne.
28. Trwałość i trwałość leków (wpływ wilgoci, CO 2, światła, tlenu, zanieczyszczeń).
Pod termin ważności produkty lecznicze oznaczają okres, w którym muszą w pełni zachować swoją aktywność terapeutyczną, bezpieczeństwo oraz spełniać pod względem cech jakościowych i ilościowych wymogi Państwowego Funduszu lub Ustawy Federalnej (FSP), zgodnie z którymi zostały uwalniane i przechowywane w warunkach przewidzianych w tych artykułach.
Po upływie terminu ważności leku nie można stosować bez ponownej kontroli jakości i odpowiedniej zmiany ustalonej daty ważności. Istnieje pewien związek pomiędzy pojęciem „okresu ważności”, który ma znaczenie tymczasowe, a pojęciem „stabilności”, które określa jakość leku (jego stabilność).
Temperatura – wraz ze wzrostem temperatury wzrasta szybkość reakcji; ze spadkiem (zmniejsza się aktywność MgSO 4, CaCl 2 i roztworu adrenaliny).
Światło – zwiększa się szybkość rozkładu; krystaliczne ciała stałe są bardziej stabilne niż roztwory; zmiana koloru przy dłuższej ekspozycji; niektóre substancje zachowują swoją aktywność (zawierają żelazo, a ich stabilność wzrasta).
Wilgoć – zmniejsza działanie farmakologiczne; + i – wpływa na lek; higroskopijność.
Utlenianie- proces będący jedną z przyczyn rozkładu leków. Część z nich (pochodne fenolu) ulega utlenieniu w stanie krystalicznym. Proces utleniania jest zauważalnie aktywowany po rozpuszczeniu. Szczególnie łatwo utleniają się leki wykazujące aktywne właściwości redukujące (aldehydy, hydrazydy, pochodne fenotiazyny itp.).
System działań mających na celu ochronę leków przed utlenianiem sprowadza się przede wszystkim do ograniczenia wpływu tlenu atmosferycznego lub maksymalizacji usuwania zanieczyszczeń katalizujących proces utleniania. Stosując środki utleniające, można symulować proces utleniania. Jeśli następnie porównamy powstałe produkty utleniania próbki wzorcowej z produktami rozkładu leku, możemy wyciągnąć wniosek na temat mechanizmu procesu utleniania. Dzięki temu możliwe będzie rozwiązanie problemu dróg stabilizacji, gdyż poznane zostaną czynniki wpływające na szybkość reakcji utleniania.
Metody poprawy stabilności:
1) fizyczne (stałe - w szczelnie zamkniętych pojemnikach; zawiesiny - w stanie suchym; zastrzyki - w szczelnie zamkniętych ampułkach);
2) chemiczne (utlenianie, metale).
29. Farmakokinetyka i biodostępność.
Farmakokinetyka to dziedzina farmakologii zajmująca się wchłanianiem, dystrybucją, odkładaniem, metabolizmem i wydalaniem leków.
Prowadzenie badań farmakokinetycznych jest możliwe jedynie dzięki zastosowaniu nowoczesnych metod analizy biofarmaceutycznej, które pozwalają prześledzić proces wchłaniania i dystrybucji leków w narządach i tkankach. Obejmują one wyjaśnienie wpływu różnych czynników biofarmaceutycznych na skuteczność terapeutyczną leków; badanie ich biodostępności i opracowanie metod jej oznaczania; tworzenie metod oznaczania leków i ich metabolitów w płynach biologicznych.
Na farmakokinetykę leków wpływają różne czynniki: wiek, genetyka, płeć, masa ciała, sposób odżywiania, ciąża, a także różne procesy patologiczne, takie jak choroby wątroby, nerek, układu sercowo-naczyniowego, przewodu pokarmowego, endokrynologiczne, zakaźne i inne. choroby.
Biodostępność to ilość niezmienionej substancji, która dotarła do osocza krwi, w stosunku do pierwotnej dawki leku.
Jednym z głównych etapów każdego badania biodostępności leku jest zastosowanie analizy biofarmaceutycznej w celu określenia stężenia leku (metabolitu) w płynach biologicznych.
30. Refraktometria
Refraktometria opiera się na występowaniu zależności wartości współczynnika załamania światła od stężenia roztworu substancji badanej. Współczynnik załamania światła zależy również od temperatury, długości fali światła, stężenia substancji i rodzaju rozpuszczalnika. Refraktometria służy do określania autentyczności substancji leczniczych poprzez refrakcję molową. Do oznaczania ilościowego należy wybrać przedział liniowej zależności pomiędzy stężeniem roztworu a współczynnikiem załamania światła. W tym przedziale stężenie (x) oblicza się ze wzoru: x = (n – n O)/F, gdzie n jest współczynnikiem załamania światła roztworu substancji; n O jest współczynnikiem załamania światła rozpuszczalnika; F jest współczynnikiem równym wzrostowi współczynnika załamania światła wraz ze wzrostem stężenia substancji o 1% (ustalony eksperymentalnie).
Oznaczenia refraktometryczne wykonujemy na refraktometrach w stałej temperaturze (20±0,3°C) i długości fali linii D widma sodu (589,3 nm) w zakresie współczynnika załamania światła od 1,3 do 1,7. Urządzenie reguluje się za pomocą cieczy wzorcowych lub wody oczyszczonej, dla której n D 20 = 1,3330.
Spektrofotometria w zakresie UV, widzialnego i IR widma w ocenie jakości leków.
Stosuje się spektrofotometryczne metody analizy absorpcji substancji monochromatyczne promieniowanie elektromagnetyczne.
Metody analizy fotometrycznej opierają się na wykorzystaniu prawa Bouguera-Lamberta-Beera:
W przypadku niezgodności z prawem, w pierwszej kolejności za pomocą roztworu wzorcowego ustala się zależność gęstości optycznej od stężenia, a następnie konstruuje się wykres kalibracyjny, za pomocą którego przeprowadzane są obliczenia.
Zakresy światła:
Spektrofotometria widzialna UV– jedna z powszechnie stosowanych metod fizykochemicznych w analizie farmaceutycznej.
Analizowane leki muszą posiadać w strukturze cząsteczki grupy chromoforowe (wiązania sprzężone, pierścień aromatyczny itp.), które determinują różne przejścia elektronowe w cząsteczkach i absorpcję promieniowania elektromagnetycznego.
Krzywa intensywności absorpcji światła w funkcji długości fali (nm) nazywana jest widmem absorpcji substancji i stanowi jej specyficzną charakterystykę. Pomiar widm absorpcyjnych roztworów analizowanych substancji w zakresie UV (190-380 nm) i widzialnym (380-780 nm) przeprowadza się za pomocą spektrofotometrów różnych marek (SF-26, SF-46 itp.). Stosowanymi rozpuszczalnikami są woda wolna od zanieczyszczeń, roztwory kwasów i zasad, etanol, chloroform i inne rozpuszczalniki organiczne.
Wskaźnik absorpcji właściwej to gęstość optyczna roztworu zawierającego 1,0 g substancji w 100 ml roztworu, mierzona w kuwecie o długości roboczej 1 cm. Ustalając wartość E na podstawie próbki wzorcowej i przekształcając ten wzór, możliwe jest obliczenie stężenia analitu z błędem względnym do ±2%.
Stałą mierzy się w różnych jednostkach; w molach – molowy współczynnik absorpcji, w % – specyficzny współczynnik absorpcji
Identyfikację leków można przeprowadzić na podstawie E, charakteru krzywych widmowych w różnych rozpuszczalnikach, położenia maksimum i minimum absorpcji światła lub ich stosunku (przy różnych długościach fal). W przypadku ilościowej analizy spektrofotometrycznej ważny jest wybór analitycznego pasma absorpcji. Te ostatnie muszą być wolne od nakładających się pasm absorpcji innych składników mieszaniny i posiadać odpowiednio wysoki współczynnik absorpcji właściwej analitu.
Spektrofotometria w obszarze IR. Charakter pasm absorpcyjnych w obszarze IR związany jest z przejściami wibracyjnymi i zmianami stanów wibracyjnych jąder wchodzących w skład cząsteczki substancji absorbującej. Dlatego absorpcja w obszarze IR zachodzi w cząsteczkach, których momenty dipolowe zmieniają się pod wpływem wzbudzenia ruchów wibracyjnych jąder. Zakres spektroskopii IR jest podobny, ale szerszy niż metody UV. Widmo IR jednoznacznie charakteryzuje całą strukturę cząsteczki, łącznie z jej drobnymi zmianami. Istotnymi zaletami spektroskopii IR są wysoka specyficzność, obiektywność uzyskanych wyników oraz możliwość analizy substancji w stanie krystalicznym. Do pomiaru widm IR na jednowiązkowych lub dwuwiązkowych spektrofotometrach IR stosuje się zawiesiny substancji w ciekłej parafinie lub analit umieszcza się pomiędzy płytkami bromku potasu.
Każde widmo IR jest serią pasm absorpcyjnych, których maksima są określone przez liczbę falową mierzoną w cm -1 i określoną intensywność. Do analizy LB zwykle wykorzystuje się obszar widmowy od 4000 do 400 cm -1.
GF XI zaleca dwie metody ustalania autentyczności za pomocą widm IR. Jedna z nich polega na porównaniu widm IR badanego leku i jego próbki wzorcowej zarejestrowanych w identycznych warunkach. Druga metoda polega na porównaniu widma IR badanego leku z jego widmem standardowym, dołączonym do FS i zarejestrowanym zgodnie z określonymi w nim wymaganiami.
Dwa inne rodzaje spektroskopii często stosowane w chemii organicznej to spektroskopia ultrafioletowa (UV) i spektrometria mas (MS). W tej książce nie będziemy się nad nimi szczegółowo rozwodzić i nie będziemy zajmować się interpretacją widm, a ograniczymy się jedynie do zapoznania się z podstawowymi zasadami i naturą informacji, jakie dostarczają tego typu spektroskopie.
Spektroskopia ultrafioletowa (UV) bada absorpcję światła przez substancje organiczne w ultrafioletowym obszarze widma (długość fali od 200 do 400 nm). Promieniowanie o tej długości fali jest absorbowane tylko przez związki zawierające wiązania - (na przykład grupy lub Absorpcja jest spowodowana przejściami elektronowymi w cząsteczce. W przypadku cząsteczek posiadających wiązania - różnica energii pomiędzy podstawowym i wzbudzonym stanem elektronowym odpowiada energii fotonów promieniowania UV Promieniowanie UV powoduje przejście elektronów na orbital molekularny o wyższej energii, w którym energia świetlna zamieniana jest na energię molekularną.
Widmo UV składa się zwykle z jednego szerokiego pasma absorpcji, którego położenie wskazuje na otoczenie podwójnego wiązania w cząsteczce. Im większa liczba podwójnych wiązań w cząsteczce tworzącej łańcuch koniugacyjny, tym większa długość fali zaabsorbowanego światła. Termin koniugacja oznacza, że dwa wiązania podwójne są oddzielone jednym wiązaniem pojedynczym. W tabeli Rysunek 114 pokazuje położenie maksimów absorpcji niektórych typowych struktur. Na ryc. 11-22 przedstawia widmo UV α-cykloheksadienu.
Ze stołu 11-4 pokazuje, że pojawienie się nowego wiązania podwójnego w łańcuchu koniugacji zwiększa długość fali zaabsorbowanego promieniowania UV o około
Ryż. 11-22. Widmo UV 1,3-cykloheksadienu
Tabela 11-4. (patrz skan) Pozycja maksimów absorpcji UV dla niektórych związków
przy 30-50 nm. Należy również pamiętać, że substancje nie posiadające wiązań podwójnych nie pochłaniają promieniowania UV.
Jeśli cząsteczka ma łańcuch koniugacyjny składający się z siedmiu lub więcej wiązań podwójnych, wówczas taka substancja pochłania światło widzialne (długość fali 400-700 nm) i zabarwia się w wyniku selektywnej absorpcji niektórych kolorów.
Spektroskopia ultrafioletowa pozwala określić liczbę sprzężonych wiązań podwójnych węgiel-węgiel i węgiel-tlen w cząsteczce. Absorpcja następuje w wyniku przejść elektronowych.
PAŃSTWOWA INSTYTUCJA EDUKACYJNA WYŻSZEGO SZKOLNICTWA ZAWODOWEGO
„PAŃSTWOWY UNIWERSYTET MEDYCZNY KUBAN”
MINISTERSTWO ZDROWIA FEDERACJI ROSYJSKIEJ
DZIAŁ FARMACJI
PRACA KURSOWA Z CHEMII FARMACEUTYCZNEJ
Temat: " Preparaty hormonów estrogenowych i ich syntetyczne analogi.
Analiza farmaceutyczna.
Wykonane:
student
farmaceutyczny
Wydział
V rok, 2 grupy
Buslaeva N.P.
Sprawdzony:
nauczyciel, dr hab.
NA.
miasto Krasnodar,
2014
Wstęp................................................. ....... .................................. ............. .............3
Rozdział I. Część teoretyczna............................................ ..................................5
- Klasyfikacja przedstawicieli preparatów hormonów estrogenowych
I ich syntetyczne analogi............................................ ......................5
- Stosowane właściwości fizyczne
ustalanie dobrej jakości leków............................8
- Metody identyfikacji chemicznej .................................................. ...................... 10
- Metody badania czystości .................................................. ............... 14
- Chemiczne metody oznaczania ilościowego............................15
- Fizyczne i fizykochemiczne metody ilościowe
definicje .................................................. ....... .................................. ...19
- Warunki przechowywania leków, stosowania i
formularze zwolnień .................................................. ...........................................20
Rozdział II. Część doświadczalna .................................................. .............21
- Zastosowanie spektrofotometrii w obszarze widma UV
w analizie dietylostilbestrolu i sinestrolu w tabletkach 0,001.....21
Wniosek................................................. .................................................. ...... 29
Bibliografia .................................................. . ..................................31
Wstęp
Przełomem w środowisku naukowo-medycznym w rozwiązaniu problemu zwiększania średniej długości życia kobiet i poprawy jakości życia było zastosowanie w praktyce lekarskiej estrogenowej terapii zastępczej.
Hormony estrogenowe w organizmie kobiety produkowane są w pęcherzykach jajnikowych.
Leki zawierające estrogeny zaczęto stosować w latach 40. ubiegłego wieku w celu skorygowania stanów niedoboru estrogenów spowodowanych związanym z wiekiem lub chirurgicznym „wyłączeniem” funkcji jajników.
Estrogeny należą do grupy hormonów steroidowych i są pochodnymi estranu węglowodorowego:
Istnieją trzy znane naturalne hormony estrogenowe: estron, estradiol i estriol:
Przez długi czas w medycynie stosowano naturalny hormon estron w postaci roztworów olejowych. Estradiol ma dwukrotnie większą aktywność, jednak ze względu na szybką inaktywację nie był stosowany. Następnie udowodniono, że estry estradiolu są substancjami bardziej stabilnymi niż estron. Ponadto mają długotrwałe działanie.
Spośród półsyntetycznych analogów estradiolu jako leki stosuje się etynyloestradiol, mestranol i dipropionian estradiolu. Etynyloestradiol i mestranol charakteryzują się obecnością w cząsteczce rodnika etynylowego w pozycji 17, co powoduje kilkukrotny wzrost aktywności estrogenowej w porównaniu do estronu i jej zatrzymywanie podczas podawania doustnego.
Substancje o działaniu estrogennym stwierdzono nie tylko wśród steroidów, ale także wśród związków aromatycznych, zwłaszcza pochodnych fenantrenu, pochodnych difenylu i innych. Zakłada się, że działanie estrogenne zależy od obecności w cząsteczce jąder aromatycznych.
Do syntetycznych analogów niesteroidowych estrogenów stosowanych w praktyce medycznej zalicza się sinestrol i dietylostilbestrol.
Zatem skuteczność stosowania leków estrogenowych w korygowaniu stanu hormonalnego pacjentów, potwierdzona wieloletnią światową praktyką kliniczną, przesądza o celowości badania właściwości i cech analizy farmaceutycznej leków z tej grupy.
Rozdział I . Część teoretyczna
1. Klasyfikacja przedstawicieli preparatów hormonów estrogenowych i ich syntetycznych analogów
Naturalne estrogeny (hormony pęcherzykowe) są pochodnymi estranu węglowodorowego.
Najważniejszymi przedstawicielami są estron (ryc. 1) i estradiol (ryc. 2).
Ryż. 1. Wzór strukturalny estronu
(3-hydroksyestratri-1,3,5(10)-en-17-on)
Ryż. 2. Wzór strukturalny estradiolu
(3,17β-dihydroksyestratri-1,3,5(10)-en)
W przeciwieństwie do androgenów, w cząsteczkach estronu i estradiolu pierścień A jest aromatyczny i przy węglu 10 nie ma kątowej grupy metylowej.
Do półsyntetycznych analogów estradiolu zalicza się etynyloestradiol (ryc. 3), dipropionian estradiolu (ryc. 4) i mestranol (ryc. 5).
Ryż. 3. Wzór strukturalny etynyloestradiolu
(17α-etynylestraterieno-1,3,5-diol-3,17β)
Ryż. 4. Wzór strukturalny dipropionianu estradiolu
(estratrieno-1,3,5(10)-diolo-3,17β dipropionian)
Ryż. 5. Wzór strukturalny mestranolu
(ester 17α-etynyloestratrieno-1,3,5-diolo-3,17β-3-metylowy)
Obecnie zsyntetyzowano wiele niesteroidowych estrogenów, takich jak sinestrol (ryc. 6) i dietylostilbestrol (ryc. 7).
Ryż. 6. Wzór strukturalny sinestrolu
(mezo-3,4-bis-(p-hydroksyfenylo)-heksan)
Ryż. 7. Wzór strukturalny dietylostilbestrolu
(trans-3,4-bis-(p-hydroksyfenylo)-heksen-3)
2. Właściwości fizyczne stosowane do określenia dobrej jakości leków
Ze względu na właściwości fizyczne pochodne estradiolu są substancjami krystalicznymi o barwie białej lub lekko kremowej. Praktycznie nierozpuszczalny w wodzie, słabo lub średnio rozpuszczalny (etynyloestradiol) w chloroformie, średnio lub łatwo rozpuszczalny (etynyloestradiol) w etanolu. Dipropionian estradiolu jest umiarkowanie i wolno rozpuszczalny w olejach roślinnych. Pochodne estradiolu mają w cząsteczce cztery asymetryczne atomy węgla, czyli różnią się od siebie i od innych hormonów steroidowych rotacją właściwą.
Syntetyczne estrogeny, sinestrol i dietylostilbestrol, zgodnie z ich właściwościami fizycznymi, są białymi, krystalicznymi proszkami, bezwonny. Praktycznie nierozpuszczalny w wodzie, łatwo rozpuszczalny w etanolu i eterze, słabo rozpuszczalny w chloroformie. Sinestrol jest słabo rozpuszczalny w brzoskwiniach i oliwie z oliwek.
Metody identyfikacji fizycznej i fizykochemicznej oparte na wykorzystaniu właściwości fizycznych tej grupy leków obejmują:
- Oznaczanie temperatury topnienia:
- t mł. (etynyloestradiol) = 181-186 ° C;
- t mł. (mestranol) = 149–154°C;
- t mł. (dipropionian estradiolu) = 104–108 °C;
- t mł. (sinestrol) = 184–187 °C;
- t mł. (dietylostilbestrol) = 168–174°C.
- Określenie konkretnego kąta obrotu:
- 0,4% roztwór w pirydynie dla etynyloestradiolu = -27 do -31°;
- 2% roztwór mestranolu w chloroformie = + 2 do + 8°;
- 1% roztwór w dioksanie dla dipropionianu estradiolu = + 37 do 41°.
- Spektroskopia UV i IR:
- Widmo absorpcji UV roztworu etynyloestradiolu w mieszaninie etanolu i wodorotlenku sodu w zakresie 220-330 nm ma maksima absorpcji przy 241 i 299 nm oraz minima absorpcji przy 226 i 271 nm, a roztwór w etanolu ma maksimum absorpcji przy długości fali 280 nm.
- Dipropionian estradiolu jest 0,01% roztworem w etanolu, który w zakresie 220-235 nm powinien mieć dwa maksima absorpcji przy 269 i 276 nm.
- Autentyczność etynyloestradiolu, mestranolu i dipropionianu estradiolu potwierdzają widma IR wykonane w wazelinie w obszarze 4000 × 200 cm-1 .
- W roztworze etanolu w zakresie 230-250 nm 0,005% roztwór sinestrolu ma maksimum absorpcji przy 280 nm, minimum przy 247 nm i ramię przy 283 nm do 287 nm,
- Maksymalna absorpcja roztworu 0,01% dietylostibestrolu przy 242 nm i ramię przy 276 do 280 nm.
3. Metody identyfikacji chemicznej
Ogólne reakcje grupowe na rdzeń steroidowy:
- Pod działaniem stężonego kwasu siarkowego roztwór w obecności etynyloestradiolu nabiera pomarańczowo-czerwonej barwy z żółtawo-zieloną fluorescencją, po dodaniu powstałego roztworu do 10 ml wody barwa zmienia się na fioletową i wytrąca się fioletowy osad.
- Mestranol ze stężonym kwasem siarkowym tworzy krwistoczerwony kolor z żółto-zieloną fluorescencją.
Szczególne reakcje identyfikacyjne:
- Hydroliza kwasowa pod działaniem stężonego kwasu siarkowego dipropionianu estradiolu z utworzeniem estradiolu i kwasu propionowego:
Dipropionian estradiolu, estradiol
Późniejsze ogrzewanie w obecności etanolu prowadzi do powstania estru etylowego kwasu propionowego, który ma charakterystyczny zapach:
C 2 H 5 -COOH + C 2 H 5 OH = C 2 H 5 -COO-C 2 H 5 + H 2 O
- Obecność grupy fenolowo-hydroksylowej w cząsteczce etynyloestradiolu potwierdza reakcja tworzenia benzoesanu etynyloestradiolu, który ma t mł. = 199-202°C.
Ponadto, zgodnie z reakcją tworzenia barwnika azowego z diazowanym kwasem sulfanilowym:
Tworzy się ciemnoczerwony roztwór.
- Obecność niepodstawionych fenolowych grup hydroksylowych w cząsteczkach sinestrolu i dietylostilbestrolu można wykryć za pomocą chlorku żelaza ( III ). Alkoholowe roztwory dietylostilbestrolu zmieniają kolor na zielony, stopniowo żółknąc.
- Reakcja powstawania bromowych pochodnych sinestrolu: pod działaniem wody bromowej na jej roztwór w lodowatym kwasie octowym uwalnia się żółty osad tetrabromozynestrolu:
Dietylostylbestrol, przeprowadzając tę samą reakcję w obecności ciekłego fenolu, nabiera szmaragdowo-zielonego koloru, który pojawia się po podgrzaniu.
- Reakcja nitrowania sinestrolu: po dodaniu kwasu azotowego i ogrzaniu w łaźni wodnej stopniowo pojawia się żółty kolor:
- Po zastosowaniu stężonego kwasu siarkowego do chloroformowego roztworu sinestrolu w obecności formaldehydu warstwa chloroformu zmienia kolor na wiśniowo-czerwony. Roztwór dietylostilbestrolu w stężonym kwasie siarkowym ma jasnopomarańczową barwę, która stopniowo znika po rozcieńczeniu wodą.
- Ogrzewanie dietylostilbestrolu z kwasem octowym i waniliną, a następnie dodanie kwasu solnego, gotowanie i dodanie chloraminy (po ochłodzeniu) prowadzi do pojawienia się niebieskiego koloru
- Roztwór dietylostilbestrolu w lodowatym kwasie octowym po dodaniu kwasu fosforowego i ogrzaniu w łaźni wodnej uzyskuje intensywnie żółtą barwę, która po rozcieńczeniu lodowatym kwasem octowym prawie znika.
4. Metody badania czystości
Zanieczyszczenia obcymi steroidami w preparatach hormonów estrogenowych określa się metodą TLC na płytkach Silufol UV-254. Jako świadków stosuje się SOBC estronu, estradiolu itp. Całkowita zawartość zanieczyszczeń steroidowych nie może przekraczać 2%, w tym . etynyloestradiol zawiera nie więcej niż 1% estronu.
Obecność obcych zanieczyszczeń w syntetycznych analogach estrogenów o strukturze niesteroidowej oznacza się metodą TLC na płytkach z warstwą żelu krzemionkowego lub na Silufolu UV-254 metodą rosnącą, stosując układ rozpuszczalników benzen-heksan-aceton ( sinestrol) lub chloroform-metanol (dietylostilbestrol). Wywoływaczem jest kwas fosfomolibdenowy.
W dietylostilbestrolu obecność zanieczyszczeń w postaci 4,4 dihydroksystilbenu i pokrewnych estrów określa się na podstawie gęstości optycznej (nie większej niż 0,5) 1% roztworu w etanolu przy 325 nm.
5. Chemiczne metody oznaczania ilościowego
- Do ilościowego oznaczenia dipropionianu estradiolu stosuje się reakcję hydrolizy alkalicznej z dokładnie odmierzoną ilością 0,1 M alkoholowego roztworu wodorotlenku potasu, którego nadmiar miareczkuje się 0,1 M kwasem solnym. Wskaźnikiem jest fenoloftaleina.
KOH + HCl = KCl + H2O
- Ilościowe oznaczanie sinestrolu w substancji przeprowadza się metodą pośredniej neutralizacji. Do substancji sinestrolowej dodaje się bezwodnik octowy w pirydynie, a po podgrzaniu otrzymuje się diacetylowaną pochodną sinestrolu (ester). Nadmiar bezwodnika octowego przekształcony w kwas octowy miareczkuje się 0,5 M roztworem wodorotlenku sodu. Wskaźnik fenoloftaleiny. Równolegle przeprowadza się doświadczenie kontrolne z taką samą ilością bezwodnika octowego.
Podobny proces zachodzi przy oznaczaniu dietylostylbestrolu.
- Sinestrol można także oznaczyć ilościowo metodą bromometryczną z odwróconym bromkiem. Brom, uwolniony w wyniku oddziaływania 0,1 M roztworu bromianu potasu i bromku potasu, wytrąca synestrol w postaci pochodnej tetrabromo. Nadmiar titranta oznacza się metodą jodometryczną:
- Etynyloestradiol oznacza się ilościowo metodą pośredniej neutralizacji. Jako rozpuszczalnik stosuje się oczyszczony tetrahydrofuran. Kwas azotowy powstały po dodaniu azotanu srebra miareczkuje się 0,1 M roztworami wodorotlenku sodu. Punkt równoważności wyznacza się potencjometrycznie za pomocą elektrody szklanej. Etynyloestradiol tworzy podwójną sól z azotanem srebra, która składa się z soli srebra etynyloestradiolu i sześciu cząsteczek azotanu srebra. [ 3]
Przykład ilościowego oznaczania sinestrolu metodą miareczkową:
Wyraź opinię na temat jakości sinestrolu (MW=270,37 g/mol) na podstawie zawartości ilościowej, z uwzględnieniem wymagań Global Fund X (w substancji musi znajdować się co najmniej 98,5% sinestrolu), jeśli do acetylowania 0,4988 g wzięto 5 ml roztworu bezwodnika octowego w bezwodnej pirydynie, a 17,60 ml użyto do miareczkowania nadmiaru bezwodnika octowego i uwolnionego kwasu octowego , 5 mol/l roztwór wodorotlenku sodu o K = 1,0013. W doświadczeniu kontrolnym wykorzystano 24,88 ml roztworu titranta.
Metoda pośredniego, niewodnego, alkalimetrycznego oznaczania sinestrolu.
Chemia reakcji:
Po reakcji acetylacji nieprzereagowany bezwodnik octowy ulega hydrolizie, tworząc kwas octowy:
2CH3COOH + 2NaOH = 2CH3COONA + 2H2O
K stech. = 2:2 = 1:1 = 1. Roztwór titranta przygotowuje się z rzeczywistych cząstek.
Ale 1 mol sinestrolu oddziałuje z 2 molami bezwodnika octowego.
Dlatego F równ. = 1:2 = ½.
JA. (synestrol) = ½ × M.m. (synestrol) = ½ × 270,37 g/mol = 135,185 g/mol równ.
T = ja × C / 1000 = 135,185 g/mol równoważnika × 0,5 mol/l / 1000 = 0,06759 g/ml.
C = (kontrola V × K 1 - V × K 2 ) × T × 100% / rok = (24,88 ml × 1 17,60 ml × 1,0013) × 0,06759 g/ml × 100% / 0,4988 g = 98,38%.
Wniosek: substancja sinestrol pod względem ilościowej zawartości sinestrolu nie spełnia wymagań ND, gdyż zawartość poniżej normy musi wynosić co najmniej 98,5%.
6. Fizyczne i fizykochemiczne metody analizy ilościowej
- Fotokolorymetryczne oznaczanie etynyloestradiolu polega na zastosowaniu odczynnika diazowego (mieszaniny kwasu sulfanilowego, azotynu sodu i kwasu solnego). W środowisku zasadowym tworzy się biazowa pochodna etynyloestradiolu, zabarwiona na czerwono. Jako roztwór odniesienia stosuje się roztwór tej samej pochodnej o znanym stężeniu i znanej gęstości optycznej.
- Synestrol i dietylostilbestrol można również oznaczyć ilościowo fotoelektrokolorymetrycznie za pomocą zabarwionego na czerwono produktu sprzęgania biozo z diazowanym kwasem sulfanilowym.
7. Warunki przechowywania leków, formy stosowania i uwalniania
Pochodne estradiolu przechowuje się zgodnie z listą B. Etynyloestradiol przechowujemy w dobrze zamkniętych słoikach ze szkła pomarańczowego, a mestranol i dipropionian estradiolu w suchym miejscu, chronionym przed światłem.
Stosowany jako środek estrogenowy. Ze względu na przedłużone działanie dipropionianu estradiolu podaje się go domięśniowo 1 ml 0,1% roztworu w oleju 2-3 razy w tygodniu. Etynyloestradiol jest przepisywany doustnie w postaci tabletek 0,00001 i 0,00005 g.
Mestranol jest jednym ze składników tabletek Infecundin, aktywnego doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego 0,0001 g mestranolu i 0,0025 g noretynodrelu.
Etynyloestradiol wchodzi w skład takich środków antykoncepcyjnych jak Marvelon, Non-ovlon, Ovidon, stosowanych w postaci tabletek.
Syntetyczne preparaty estrogenowe przechowuje się zgodnie z listą B, w dobrze zamkniętym pojemniku, chronionym przed działaniem światła.
Pod względem działania farmakologicznego są zbliżone do naturalnych hormonów estrogenowych. Podane doustnie nie ulegają zniszczeniu w przewodzie pokarmowym i szybko się wchłaniają. Przepisywany doustnie w postaci tabletek 1 mg i domięśniowo w postaci roztworów olejowych o stężeniach 0,1% i 2-3%. Roztwory o wysokim stężeniu (2-3%) są przepisywane w leczeniu nowotworów złośliwych.
Rozdział II . część eksperymentalna
1. Zastosowanie spektrofotometrii w zakresie widma UV
w analizie dietylostilbestrolu i sinestrolu w tabletkach 0,001
Spektrofotometria absorpcyjna UV opiera się na pomiarze ilości promieniowania elektromagnetycznego pochłoniętego przez substancję w określonym obszarze o wąskiej długości fali.
Zazwyczaj do pomiarów UV wykorzystuje się promieniowanie w przybliżeniu monochromatyczne w zakresie od 190 do 380 nm.
Podstawowe koncepcje
Wchłanianie (I t ) - logarytm dziesiętny odwrotności wartości transmitancji ( J ). Global Fund używa określenia „gęstość optyczna”(D), jak również „wymieranie” (E).
Przepuszczalność (J ) jest ilorazem natężenia światła przechodzącego przez substancję przez natężenie światła padającego na tę substancję.
Wchłanialność (a T ) - częste z podziału absorpcji ( D ) przez stężenie substancji (C), wyrażone w gramach na litr i długość warstwy chłonnej w centymetrach(L):
W farmakopeach częściej używany jest termin „specyficzna szybkość wchłaniania”.gdy stężenie (C) wyraża się w gramach na 100 ml; zatem = 10 × a T.
Molowy wskaźnik ekstynkcji (ε) - iloraz podziału absorpcji ( To ) przez stężenie substancji (C), wyrażone w molach na litr, i długość warstwy chłonnej w centymetrach.
Widmo absorpcji jest graficznym wyrażeniem zależności absorpcji (lub dowolnej funkcji) od długości fali (lub dowolnej funkcji długości fali).
Urządzenia. Farmakopea nie wskazuje konkretnych typów przyrządów zalecanych do wykonywania pomiarów. W naszym kraju używane są zarówno urządzenia krajowe, jak i importowane. Aby zapewnić jednolitość pomiarów, zaleca się ścisłe przestrzeganie ustalonych warunków pracy podczas obsługi urządzenia. Szczególnie ważne jest zapewnienie obsługi metrologicznej przyrządów w zakresie ich wzorcowania zarówno w skali długości fal, jak i w skali fotometrycznej. Konserwacja ta jest zwykle przeprowadzana przez odpowiednie państwowe organizacje metrologiczne.
Czynniki wpływające na powtarzalność i dokładność wyników.
Aby uzyskać wiarygodne dane, należy ściśle przestrzegać instrukcji pielęgnacji urządzenia i jego obsługi, a także zwracać uwagę na takie czynniki, jak dokładność grubości kuwet i ich przepuszczalność widmowa.
Kuwety stosowane do roztworów testowych i kontrolnych muszą być identyczne i mieć tę samą transmitancję widmową, jeśli zawierają tylko jeden rozpuszczalnik. W przeciwnym razie należy dokonać odpowiedniej zmiany.
Szczególną uwagę należy zwrócić na czystość kuwet. Nie dotykaj palcami zewnętrznych powierzchni kuwety, żadna ciecz (rozpuszczalnik lub roztwór testowy) nie powinna mieć z nimi kontaktu. Należy również wziąć pod uwagę możliwe ograniczenia związane ze stosowaniem rozpuszczalników.
Czułość metody zależy głównie od zdolności substancji do absorpcji i wyraża się, jak wspomniano powyżej, molowym współczynnikiem absorpcji. Graniczne stężenia substancji analizowanych za pomocą spektrofotometrii są zwykle niższe niż w przypadku metod miareczkowych lub grawimetrycznych. Wyjaśnia to zastosowanie spektrofotometrii do oznaczania małych ilości substancji, zwłaszcza w różnych postaciach dawkowania.
Głównym warunkiem analizy ilościowej jest zgodność z prawem Bouguera-Lamberta-Beera w granicach odpowiednich stężeń. Aby sprawdzić zgodność z prawem, wykreśl zależność (absorbancja - długość fali) lub oblicz współczynnik dla każdego roztworu wzorcowego i określ zakres stężeń, w którym wartość A/C pozostaje stała.
Istnieją i są stosowane dwie zasadniczo różne metody spektrofotometrycznych oznaczeń ilościowych. Według jednego z nich zawartość substancji w procentach(Z badaniami ) są obliczane na podstawie wcześniej obliczonej wartości absorpcji, często w oparciu o wartość E 1% 1cm.
Gdzie
V rozcieńczenie, ml. Zobacz pozostałe oznaczenia powyżej.
Główną wadą powyższej definicji jest dobrze znany fakt: różne spektrofotometry (nawet różne urządzenia tego samego modelu i tej samej produkcji) dają znaczne odchylenia wartości absorpcji dla tego samego roztworu wzorcowego.
Bardziej wiarygodne i powtarzalne wyniki daje porównanie absorpcji badanej substancji z absorpcją próbki wzorcowej określoną w tych samych warunkach. Uwzględnia to wiele czynników wpływających na pomiary spektrofotometryczne, takich jak ustawienie długości fali, szerokość szczeliny, absorpcja kuwety i rozpuszczalnika itp.
Spektrofotometryczne oznaczanie ilościowe zawartości substancji leczniczej przy analizie poszczególnych substancji powinno wiązać się z wykorzystaniem specjalnie przygotowanej wzorcowej próbki tej substancji.
Próbki standardowe- są to substancje, z którymiporównać badane leki poddając je analizie metodami fizykochemicznymi. Próbki te dzielą się na próbki standardu stanowego (GSO) i próbki standardu roboczego (RSS). GSO to szczególnie czysta próbka substancji leczniczej.
Uwalnianie GSO odbywa się zgodnie z monografią farmakopealną. Monografia farmakopealna dla GSO jest opracowywana i korygowana przez przedsiębiorstwa (organizacje) produkujące lub opracowujące leki, uzgadniana z Państwowym Instytutem Badawczym Normalizacji Leków i zatwierdzana w określony sposób.Jako RSO wykorzystuje się próbki seryjnych substancji leczniczych, które spełniają wymagania monografii farmakopealnej. Przy obliczaniu ilościowej zawartości analitu w postaci dawkowania uwzględnia się rzeczywistą zawartość tej substancji w RSO.
Oznaczanie zawartości substancji w
przy użyciu standardowej próbki
Obliczanie zawartości ilościowej pojedynczej substancji w procentach(X ) przy użyciu próbki standardowej przeprowadza się według wzoru:
Jeżeli stężenie mianowanego roztworu RSO wyrażone jest w procentach (C st. = %), wówczas wzór na obliczenie zawartości w g ma postać:
Znając gęstość optyczną mianowanego roztworu substancji leczniczej i obliczając szybkość wchłaniania właściwego roztworu substancji leczniczej, możemy również obliczyć zawartość substancji leczniczej w tabletce (w gramach) na podstawie średnia waga tabletu:
Stężenie roztworu przy użyciu wzorcowej próbki substancji leczniczej (w%) wyraża się wzorem:
Gdzie
V 1 objętość pierwszego rozcieńczenia, ml;
V 2 objętość drugiego rozcieńczenia, ml.
Zobacz pozostałe oznaczenia powyżej.
Dla substancji g:
W przypadku stałych postaci dawkowania (tabletki, drażetki) g:
Gdzie
Współczynnik konwersji 100.
Przykład 1
Czy tabletki sinestrolu spełniają wymagania FS pod względem zawartości ilościowej, jeżeli dla roztworu otrzymanego przez rozpuszczenie 0,3005 g sproszkowanych tabletek w alkoholu etylowym w kolbie miarowej o pojemności 100 ml gęstość optyczna wynosi 0,550, dla roztworu GSO zawierającego sinestrol 0,00003 g/ml, gęstość optyczna wynosi 0,560 (ɣ=280 nm, w warstwie 1 cm). Zawartość sinestrolu powinna wynosić 0,0009 0,0011 g w przeliczeniu na średnią masę tabletki (P = 0,101 g).
× a = 0,550 × 0,00003 g/ml × 100 ml × 0,101 g / 0,560 × 0,3005 g = 0,00099 g ≈ 0,001 g.
Przykład nr 2
Ocenić jakość tabletek sinestrolu o masie 0,001 g, jeśli podczas oznaczania spektrofotometrycznego (ɣ = 280 nm) zostaną uzyskane następujące wyniki: gęstość optyczna roztworu wzorcowego = 0,385, stężenie roztworu wzorcowego 0,00003 g/ml, gęstość optyczna roztworu testowego = 0,392. Masę 0,3204 g sproszkowanych tabletek rozpuszczono w 100 ml absolutnego alkoholu etylowego. Obliczyć zawartość w gramach na podstawie średniej masy tabletki (waga 20 tabletek wynosi 2,040 g). Według FS powinna zawierać 0,0009 0,0011 g w przeliczeniu na jedną tabletkę.
Najpierw oblicz średnią wagę jednej tabletki:
2,040 g / 20 = 0,102 g.
Z badaniami = D badania × Od standardu × V × P / D st. × a = 0,392 × 0,00003 g/ml × 100 ml × 0,102 g / 0,385 × 0,3204 g = 0,00097 g ≈ 0,001 g.
Wniosek: pod względem ilościowej zawartości sinestrolu w tabletkach 0,001 g spełniają one wymagania prawa federalnego.
Wniosek
Współczesna nauka i społeczeństwo dyktują zasadniczo nowe wymagania całemu systemowi opieki zdrowotnej, w szczególności sektorowi opracowywania leków farmaceutycznych.
Z jednej strony wzrasta wartość zdrowia w systemie priorytetów społeczeństwa, a także pojawiają się nowe wyzwania medyczne, technologiczne i społeczne związane ze zmianami w strukturze demograficznej populacji. Z drugiej strony, dzięki rozwojowi technologii medycznych, możliwości realnego wpływu na zdrowie populacji znacznie wzrastają, o czym świadczą znaczące sukcesy w walce z najbardziej zagrażającymi życiu chorobami, jakie osiągnięto w krajach Zachodu na przestrzeni lat 2-3 dekady.
Należy także wziąć pod uwagę, że ogólnoświatową tendencją jest utrzymujący się wzrost spożycia leków, co wiąże się z jednej strony ze wzrostem poziomu życia społeczeństwa, a z drugiej z jego starzeniem się. .
Obiecującym kierunkiem w odniesieniu do leków estrogenowych jest doskonalenie istniejących i rozwój nowych metod otrzymywania półsyntetycznych i syntetycznych analogów hormonów estrogenowych.
Wielką zaletą syntetycznych estrogenów jest dostępność ich syntezy ze względu na prostotę budowy chemicznej. Tworzenie się eterów i estrów nie zmniejsza aktywności estrogenów, ale wydłuża czas ich działania.
Zakłada się, że działanie estrogenne zależy od obecności w cząsteczce jąder aromatycznych. Ważną rolę odgrywają grupy hydroksylowe i ketonowe, które są zdolne do tworzenia wiązań wodorowych i interakcji z białkami w organizmie.
Preparaty hormonów estrogenowych stosuje się w leczeniu wielu poważnych patologii, w tym nowotworów złośliwych.
Antykoncepcja hormonalna, która w ostatniej dekadzie zyskała ogromną popularność, również opiera się na powszechnym stosowaniu w swoim składzie hormonów estrogenowych.
Badanie cech analizy farmaceutycznej tej grupy leków potwierdza zalety stosowania metod fizykochemicznych, a mianowicie spektrofotometrii UV, która pozwala na identyfikację substancji, obecność obcych zanieczyszczeń oraz ilościowe oznaczenie estrogenów steroidowych i ich syntetycznych analogów o budowie niesteroidowej.
Bibliografia:
- Arzamastsev A.P. Analiza mieszanin leczniczych / A.P. Arzamastsev, V.M. Pechennikow, G.M. Rodionova, V.L. Dorofeeva, E.N. Aksenow. M.: Firma „Sputnik +”, 2000. 275 s.
- Belikov V.G. Chemia farmaceutyczna. O 14:00 część 1. Ogólna chemia farmaceutyczna: Podręcznik dla instytutów farmaceutycznych i wydziałów medycznych. uniwersytety / V.G. Bielikow. - M.: Szkoła Wyższa, 1993. 432 s.;
- Belikov V.G. Chemia farmaceutyczna. O 14:00 część 2. Specjalna chemia farmaceutyczna: Podręcznik dla uniwersytetów / V.G. Bielikow. - Piatigorsk, 1996. 608 s.
- Belikov V.G. Chemia farmaceutyczna. Podręcznik / V.G. Bielikow. wydanie 2. M.: „MEDpress-inform”, 2008. 614 s.
- Blinnikova A.A. Spektrofotometria i fotoelektrokolorymetria w analizie leków: Podręcznik / A.A. Blinnikowa. Tomsk: Wydawnictwo Syberyjskiego Państwowego Uniwersytetu Medycznego, 2005. 96 s.
- Vitenberg I.G. Kontrola jakości leków wytwarzanych w aptekach: wytyczne do praktycznej pracy laboratoryjnej. 4. wyd. / I.G. Vitenberg, N.I. Kotova, V.Yu. Poduszkin, M.P. Blinova. St.Petersburg: Wydawnictwo SPHFA, 2012. 76 s.
- XII wyd.: Cz. 1./M.: Naukowe Centrum Ekspertyzy Wyrobów Medycznych, 2008. 704 s.
- Farmakopea Państwowa Federacji Rosyjskiej XII wyd.: Cz. 2./M.: Naukowe Centrum Ekspertyzy Wyrobów Medycznych, 2010. 600 s.
- X wyd. / Ministerstwo Zdrowia ZSRR. 10. wyd. M.: Medycyna, 1968. 1079 s.
- Farmakopea Państwowa ZSRR XI wyd.: Cz. 1. Ogólne metody analizy / Ministerstwo Zdrowia ZSRR. Wydanie 11, dodać. M.: Medycyna, 1987. 336 s.
- Dudko V.V. Analiza substancji leczniczych według grup funkcyjnych: Podręcznik / V.V. Dudko, Los Angeles Tichonow; edytowany przez SI. Krasnova, MS Jusubowa. Tomsk: Wydawnictwo NTL, 2004. 140 s.
- Ermilova E.V. Analiza leków: Podręcznik / E.V. Ermilova, T.V. Kadyrowa, V.V. Dudko. Tomsk: Wydawnictwo Syberyjskiego Państwowego Uniwersytetu Medycznego, 2010. 201 s.
- Kontrola jakości leków przemysłowych: podręcznik / I.G. Vitenberg, E.I. Sakanyan, T.Yu.Ilyina, V.Yu. Poduszkin. i in.Petersburg: Wydawnictwo SPHFA, 2006. 104 s.;
- Mielnikowa N.B. Analiza farmakopealna organicznych substancji leczniczych: Podręcznik dydaktyczno-metodyczny dla studentów III roku Wydziału Farmaceutycznego / N.B. Mielnikowa. N. Nowogród: Wydawnictwo NGMA, 2009. 65 s.
- Nesterova T.A. Metody ilościowego oznaczania substancji leczniczych w substancjach i postaciach dawkowania własnej produkcji (dla stażystów i studentów Wydziału Kształcenia): Podręcznik edukacyjno-metodyczny dla specjalności 060108 (040500) farmacja / T.A. Nesterova, V.A. Karpenko. Woroneż: Wydawnictwo VSMU, 2006. 84 s.
- Przewodnik po zajęciach laboratoryjnych z chemii farmaceutycznej: Podręcznik / Aksenova E.N., Andrianova O.P., Arzamastsev A.P. itd.; edytowany przez AP Arzamastseva. Wydanie 3, poprawione. i dodatkowe M.: Medycyna, 2004. 384 s.
- Strusovskaya O.G. Kontrola jakości indywidualnie wytwarzanych postaci leku: Wytyczne dla studentów VI kurs korespondencyjny Wydziału Farmaceutycznego dla zajęć dydaktycznych / O.G. Strusowska. Archangielsk: Wydawnictwo SSMU, 2007. 26 s.
- Strusovskaya O.G. Ogólne metody określania jakości substancji leczniczych. Wydanie 2. Poprawione i rozszerzone zgodnie z wymogami Global Fund XII Federacja Rosyjska: Wytyczne dotyczące zajęć laboratoryjnych z chemii farmaceutycznej dla studentów III kierunek Wydziału Farmacji / O.G. Strusowska. Archangielsk: Wydawnictwo SSMU, 2009. 29 s.
- Strusovskaya O.G. Cechy analizy gotowych postaci leku: Wytyczne dotyczące zajęć laboratoryjnych dla studentów IV kierunku Wydziału Farmaceutycznego. Część 1. / OG Strusowska. Archangielsk: Wydawnictwo SSMU, 2006. 55 s.
- Strusovskaya O.G. Funkcje analizy gotowych postaci dawkowania:
Wytyczne do ćwiczeń laboratoryjnych dla studentów Kurs IV
Wydział Farmacji. Część 2 / OG Strusowska. Archangielsk:
Wydawnictwo SSMU, 2006. 39 s.
- Chemia farmaceutyczna: Podręcznik / wyd. AP Arzamastseva. wydanie 3. hiszpański M.: GEOTAR-Media, 2006. 640 s.
- Yarygina T.I. Analiza farmaceutyczna według grup funkcyjnych i ogólne miareczkowe metody analizy: Podręcznik edukacyjny dla studentów studiów stacjonarnych / T.I. Yarygina, G.G. Perevozchikova, O.E. Sattarova, O.L. Vizgunova i inni; pod generałem wyd. Yarygina T.I., Korkodinova L.M. Perm: Wydawnictwo PGFA, 2004. 72 s.
STRONA \* ŁĄCZENIE FORMATU 1
