Kwas arachidonowy. Kwas arachidonowy: właściwości, skład, rola biologiczna. Źródła kwasu arachidonowego Szlaki metaboliczne kwasu arachidonowego

R. Paula Robertsona

Tworzenie eikozanoidów. Prostaglandyny, pierwsze izolowane metabolity kwasu arachidonowego, zostały tak nazwane, ponieważ po raz pierwszy zidentyfikowano je w nasieniu. Uważano, że są wydzielane przez gruczoł prostaty. Po zidentyfikowaniu innych aktywnych metabolitów stało się jasne, że istnieją dwie główne ścieżki ich konwersji – cyklooksygenaza i lipooksygenaza. Te szlaki syntezy przedstawiono schematycznie na ryc. 68-1, a strukturę typowych metabolitów przedstawiono na ryc. 68-2. Wszystkie produkty pochodzenia zarówno cyklooksygenazy, jak i lipooksygenazy nazywane są eikozanoidami. Produkty szlaku cyklooksygenazy – prostaglandyny i tromboksan – są prostanoidami.

Początkowy etap syntezy w obu szlakach metabolicznych polega na odszczepieniu kwasu arachndonowego od fosfolipidu w błonie komórkowej komórek. Wolny kwas arachidonowy można następnie utlenić na szlaku cyklooksygenazy lub lipooksygenazy. Pierwszym produktem szlaku cyklooksygenazy jest cykliczna endonadtlenkowa prostaglandyna G2 (PGG2), która przekształca się w prostaglandynę H2 (PGN2). PGG2 i PGN2 pełnią rolę kluczowych mediatorów w tworzeniu fizjologicznie aktywnych prostaglandyn (PGD2, PGE2, PGF2 i PGI2) oraz tromboksanu A2 (TCA2). Pierwszym produktem szlaku 5-lipoksygenazy jest kwas 5-hydroperoksyeikozatetraenowy (5-HPETE), który pośredniczy w tworzeniu kwasu 5-hydroksyeikozatetraenowego (5-HETE) i leukotrienów (LTA4, LTV4, LTC4, LTD4 i LTE4). Dwa kwasy tłuszczowe różne od kwasu arachidonowego, kwas 3,11,14-eikozatrienowy (kwas dihomo-β-linolenowy) i kwas 5,8,11,14,17-eikozapentaenowy, mogą zostać przekształcone w metabolity. podobną budową do tych eikozanoidów. Produkty prostanoidowe pierwszego substratu oznaczono indeksem 1; produkty leukotrienowe tego substratu są indeksowane 3. Produkty prostanoidowe drugiego substratu są indeksowane 3, podczas gdy produkty leukotrienowe tego substratu są indeksowane 5.

Ryż. 68-1. Schemat metabolizmu kwasu arachidonowego. Różne leki działają na różne etapy enzymów, hamując reakcję. Głównymi szlakami metabolicznymi są cyklooksygenaza i lipoksygenaza. Kortykosteroidy i mepakryna hamują fosfolipazę A2; cyklooksygenaza – niektóre salicylany, indometacyna i ibuprofen; lipoksygenaza – benoksaprofen i kwas nordihydrogwajaretowy (NDHA). Imidazol zapobiega syntezie TKA2.

Kwas arachidonowy tworzy prostaglandyny, oznaczone indeksem 2 i leukotrieny, oznaczone indeksem 4. Indeksy dolne wskazują liczbę podwójnych wiązań pomiędzy atomami węgla w łańcuchach bocznych.

Praktycznie wszystkie komórki posiadają niezbędne substraty i enzymy do tworzenia niektórych metabolitów kwasu arachidonowego, jednak różnice w składzie enzymów tkanek powodują różnice w wytwarzanych przez nie produktach. Eikozanoidy są syntetyzowane w miarę ich natychmiastowego zapotrzebowania i nie są magazynowane w znaczących ilościach w celu późniejszego uwolnienia.

Produkty cyklooksygenazy. Prostaglandyny D2, E2, F2? i I2 powstają z cyklicznych endonadtlenków PGG2 i PGH2. Spośród tych prostaglandyn PGE2 i PGI2 mają najszerszy zakres efektów fizjologicznych. PGE2 wywiera znaczący wpływ na tkanki i jest syntetyzowany przez wiele z nich. PGI2 (zwana także prostacykliną) jest głównym produktem kwasu arachidonowego w komórkach śródbłonka i mięśni gładkich ściany naczyń oraz w niektórych tkankach innych niż naczyniowe. PGI2 służy jako środek rozszerzający naczynia krwionośne i hamuje agregację płytek krwi. Uważa się, że PGD2 odgrywa również rolę w agregacji płytek krwi i funkcjonowaniu mózgu, a PGF2? - w funkcjonowaniu macicy i jajników.

Ryż. 68-2. Struktura typowych biologicznie aktywnych eikozanoidów.

Syntetaza tromboksanu katalizuje włączenie atomu tlenu do pierścienia endonadtlenkowego PGN2, tworząc tromboksany. TKA2 jest syntetyzowany przez płytki krwi i wzmaga agregację płytek krwi.

Produkty lipooksygenazy. Leukotrieny i GETE są końcowymi produktami szlaku lipooksygenazy. Leukotrieny mają działanie podobne do histaminy, w tym powodują zwiększoną przepuszczalność naczyń i skurcz oskrzeli, i wydają się wpływać na aktywność leukocytów. LTC4, LTD4 i LTE4 zostały zidentyfikowane jako wolno reagujące czynniki wywołujące anafilaksję (MRV-A). (Patofizjologia leukotrienów została szczegółowo omówiona w rozdziale 202.)

Wpływ leków na syntezę eikozanoidów. Wiele leków blokuje syntezę eikozanoidów poprzez hamowanie jednego lub większej liczby enzymów na szlakach ich biosyntezy. Glukokortykoidy i leki przeciwmalaryczne, takie jak chinina, zakłócają rozkład kwasu arachidonowego z fosfolipidów (patrz ryc. 68-1). Cyklooksygenaza jest bezpośrednio hamowana przez niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym salicylany, indometacynę i ibuprofen. Benoksaprofen, inny niesteroidowy lek przeciwzapalny, hamuje konwersję kwasu arachidonowego do GPETE za pośrednictwem lipooksygenazy. Transamina o działaniu przeciwdepresyjnym hamuje konwersję cyklicznych endonadtlenków do PGI2, a imidazol hamuje syntezę tromboksanu. To, że lek hamuje syntezę konkretnego eikozanoidu, nie oznacza, że ​​działanie tego leku bezpośrednio prowadzi do niedoboru tego produktu. Większość tego rodzaju leków hamuje wczesne etapy szlaków syntezy i dlatego blokuje powstawanie nie jednego, ale kilku produktów. Ponadto niektóre z tych leków mają inne skutki. Na przykład indometacyna nie tylko hamuje tworzenie cyklicznych endonadtlenków przez cyklooksygenazę, ale może również zakłócać transport wapnia przez błony, hamować kinazę białkową i fosfodiesterazę zależną od cyklicznego monofosforanu adenozyny (cykliczny AMP), a także hamować jeden z enzymów odpowiedzialnych za podział PGE2. Nie ma prawdziwie specyficznego inhibitora syntezy ani specyficznego antagonisty receptora dla poszczególnych metabolitów kwasu arachidonowego, który można by zastosować w celach terapeutycznych. Brak takich leków stanowi istotną barierę w ustaleniu roli tych metabolitów w procesach fizjologicznych i patofizjologicznych.

Metabolizm i analiza ilościowa eikozanoidów. Metabolity kwasu arachidonowego szybko rozprzestrzeniają się in vivo. Prostaglandyny z serii E i F, choć są substancjami stabilnymi chemicznie, ulegają niemal całkowitemu rozkładowi podczas przejścia przez wątrobę lub płuca. Zatem zasadniczo cała ilość niezmetabolizowanego PGE2 oznaczana w moczu powstaje w wyniku wydzielania z nerek i pęcherzyków nasiennych, natomiast zawarte w moczu metabolity PGE2 charakteryzują jego syntezę (PGE3) w całym organizmie. Zarówno PGI2, jak i TKA2 są chemicznie niestabilne i również ulegają szybkiej dysymilacji. Ponieważ czas życia PGE2, PGI2 i TKA2 in vivo jest krótki, pomiar ilości ich nieaktywnych metabolitów jest zwykle stosowany jako wskaźnik szybkości ich powstawania. PGE2 przekształca się w 15-keto-13,14-dihydro-PGE2; PGI2 – w 6-keto-PGF1Δ, a TKA2 – w TKB2. Istnieje pięć metod pomiaru zawartości metabolitów kwasu arachidonowego w płynach fizjologicznych: ilościowe oznaczanie aktywności biologicznej, metoda radioimmunologiczna, metoda chromatograficzna, oznaczanie liczby receptorów i spektrometria mas. Podczas stosowania którejkolwiek z tych metod należy zachować pewne środki ostrożności podczas obchodzenia się z próbkami płynów ustrojowych, ponieważ podczas pobierania tych próbek może wzrosnąć synteza prostaglandyn. Przykładowo, jeśli krew uległa skrzepnięciu lub płytki krwi nie zostały dokładnie oddzielone od osocza, wytworzenie w trakcie badania dużych ilości PGE2 i TKA2 może prowadzić do błędnych wyników. Dodanie inhibitora syntezy prostaglandyn do probówki do pobierania krwi zminimalizuje ten problem.

Fizjologia. Prostaglandyny i leukotrieny mają specyficzne receptory na błonach plazmatycznych komórek wątroby, ciałka żółtego, nadnerczy, lipocytów, tymocytów, macicy, wysp trzustkowych, płytek krwi i czerwonych krwinek. Większość z tych receptorów ma specyficzność dla określonego typu eikozanoidów. Na przykład receptor PGE na błonie plazmatycznej komórek wątroby wiąże się z PGE1 i PGE2 o wysokim powinowactwie, ale nie wiąże prostaglandyn klasy A, F i I. Mechanizmy postreceptorowe, dzięki którym wiązanie prostaglandyn zmienia funkcję komórki, są następujące: nie jest dobrze rozumiane. W normalnym fizjologicznym funkcjonowaniu eikozanoidów nie uczestniczy osocze krwi. Zamiast tego działają jako lokalne, międzykomórkowe i/lub wewnątrzkomórkowe modulatory aktywności biochemicznej w tkankach, w których są wytwarzane (np. pełnią funkcję parakrynną). Eikozanoidy są autokoidami, a nie hormonami. Większość z nich ma bardzo krótką żywotność w krążącej krwi ze względu na ich niestabilność chemiczną i/lub szybki rozkład.

Lipoliza. PGE2, syntetyzowany przez lipocyty, ma specyficzne receptory w lipocytach i jest silnym endogennym inhibitorem lipolizy. Ponieważ stymulacja lipolizy przez hormony wymaga utworzenia cyklicznego AMP, szczegółowo zbadano interakcję między PGE i cyklazą adenylanową. PGE hamuje lipolizę poprzez zmniejszenie tworzenia cyklicznego AMP w odpowiedzi na działanie adrenaliny, hormonu adrenokortykotropowego (ACTH), glukagonu i hormonu tyreotropowego (TSH). Zatem PGE może działać jako endogenna substancja antylipolityczna, zapobiegając hormonalnej stymulacji tworzenia cyklicznego AMP.

Insulina i PGE mogą działać niezależnie od siebie w swoim działaniu antylipolitycznym na lipocyty. Na przykład insulina, ale nie PGE, hamuje stymulację lipolizy przez egzogenny cykliczny AMP w izolowanych lipocytach, ale oba hamują stymulowane hormonami tworzenie cyklicznego AMP. Sugeruje to, że miejsce działania insuliny znajduje się dystalnie w stosunku do miejsca stymulacji cyklazą adenylanową. U niektórych zwierząt PGE hamuje lipolizę indukowaną glukagonem, natomiast insulina nie ma wpływu na ten proces.

Bilans sodu i wody. Głównym regulatorem homeostazy sodu jest układ renina-angiotensyna-aldosteron, a kontrolę gospodarki wodnej pełni głównie wazopresyna. Metabolity kwasu arachidonowego wpływają na oba te układy. PGE2 i PGI2 stymulują wydzielanie reniny, a inhibitory syntezy prostaglandyn działają odwrotnie. PGE2 i PGI2 zmniejszają opór naczyniowy nerek i zwiększają przepływ krwi przez nerki; prowadzi to do redystrybucji przepływu krwi z zewnętrznej warstwy kory nerkowej do okolicy nerkowej nerek. Z kolei inhibitory syntezy prostaglandyn, takie jak indometacyna i meklofenamat, zmniejszają całkowity przepływ krwi przez nerki i przetaczają pozostałą jej część do zewnętrznej warstwy kory nerkowej, co może prowadzić do ostrego skurczu naczyń nerkowych i ostrej niewydolności nerek, zwłaszcza przy zmniejszenie objętości krwi krążącej i stany obrzękowe. PGEg jest lekiem natriuretycznym, natomiast inhibitory cyklooksygenazy powodują zatrzymywanie sodu i wody w organizmie.

Indometacyna zwiększa również wrażliwość na egzogenną wazopresynę, na przykład u psów. I odwrotnie, PGE2 zmniejsza transport wody stymulowany wazopresyną. Ponieważ to działanie PGE2 zostaje zakłócone przez podanie dibutyrylocyklicznego AMP, najprawdopodobniej PGE2 będzie zakłócać stymulację cyklazy adenylanowej przez wazopresynę.

Agregacja płytek krwi. Płytki krwi mają zdolność syntezy PGE2, PGD2 i TKA2. Nie ustalono fizjologicznego znaczenia PGE2 i PGD2 w funkcjonowaniu płytek krwi, TKA2 jest silnym stymulatorem agregacji płytek krwi; Natomiast PGI2, wytwarzany w komórkach śródbłonka ścian naczyń krwionośnych, wręcz przeciwnie, pełni rolę silnego antagonisty agregacji płytek krwi. TKA2 i PGI2 mogą wywierać przeciwne skutki, odpowiednio zmniejszając i zwiększając powstawanie cyklicznego AMP w płytkach krwi.

Inhibitory syntezy endogennych prostaglandyn przeciwdziałają agregacji płytek krwi. Na przykład pojedyncza dawka kwasu acetylosalicylowego może zahamować prawidłową agregację płytek krwi na 48 godzin lub dłużej, prawdopodobnie poprzez hamowanie syntezy TKA2 za pośrednictwem cyklooksygenazy. Czas trwania fazy hamowania cyklooksygenazy przez pojedynczą dawkę tego leku w płytkach krwi jest dłuższy niż w innych tkankach, gdyż płytka w odróżnieniu od komórek jądrzastych zdolnych do syntezy nowych białek nie posiada odpowiednich struktur do tworzenia nowego enzym. W rezultacie działanie kwasu acetylosalicylowego trwa do momentu uwolnienia nowo powstałych płytek krwi do krwi. Z drugiej strony komórki śródbłonka szybko przywracają aktywność cyklooksygenazy po zaprzestaniu leczenia, a tym samym przywracana jest produkcja PGI2. Jest to jeden z powodów, dla których organizm pacjentów przyjmujących kwas acetylosalicylowy nie jest predysponowany do nadmiernego tworzenia się skrzeplin. Ponadto płytki krwi są bardziej wrażliwe na lek niż komórki śródbłonka.

Uszkodzenie śródbłonka może prowadzić do agregacji płytek krwi wzdłuż ściany naczyń krwionośnych, powodując miejscowe zmniejszenie syntezy PGI2 i tym samym otwierając możliwość nadmiernej agregacji płytek krwi w miejscu uszkodzenia ściany naczynia.

Wpływ na naczynia krwionośne. Do najbardziej niezwykłych efektów tych substancji należą właściwości wazoaktywne metabolitów kwasu arachidonowego. PGE2 i PGI2 są środkami rozszerzającymi naczynia, a PGF2a, TKA2 i LTS4, LTD4, LTE4 są środkami zwężającymi naczynia w większości obszarów łożyska naczyniowego. Właściwości te wydają się wynikać z ich bezpośredniego działania na mięśnie gładkie ściany naczyń. Jeśli ogólnoustrojowe ciśnienie krwi utrzymuje się w granicach norm fizjologicznych, działanie rozszerzające naczynia metabolitów kwasu arachidonowego prowadzi do zwiększenia przepływu krwi. Jednakże, jeśli ciśnienie krwi spadnie, przepływ krwi zmniejszy się, ponieważ w przypadku ogólnoustrojowego niedociśnienia zwężenie naczyń wywołane katecholaminami kompensuje rozszerzające naczynia działanie prostaglandyn. Zatem oceniając wpływ metabolitów kwasu arachidonowego na przepływ krwi w łożysku naczyniowym danego narządu, należy wykluczyć istotne zmiany ogólnoustrojowego ciśnienia krwi.

Wpływ na przewód pokarmowy. Prostaglandyny serii E wpływają również na trawienie. Wstrzyknięcie którejkolwiek z prostaglandyn PPg lub PGEg do tętnicy żołądkowej psów powoduje zwiększenie przepływu krwi i zahamowanie wydzielania kwasu, a przy podaniu doustnym niektóre analogi PGE jednocześnie hamują wydzielanie kwasu i działają bezpośrednio ochronnie na błonę śluzową psów. przewód pokarmowy. W doświadczeniach in vitro prostaglandyny stymulują mięśnie gładkie przewodu pokarmowego i tym samym zwiększają ich aktywność motoryczną, jednak nie jest do końca jasne, czy działanie to ma znaczenie fizjologiczne.

Neurotransmisja. PGE hamuje uwalnianie noradrenaliny z zakończeń nerwów współczulnych. Wpływ PGE na wydzielanie tego neuroprzekaźnika wydaje się zachodzić na poziomie presynaptycznym, czyli w obszarze zakończenia nerwowego położonego proksymalnie do szczeliny synaptycznej; można go odwrócić poprzez zwiększenie stężenia wapnia w ośrodku perfuzyjnym. Dlatego PGEg jest w stanie hamować uwalnianie noradrenaliny poprzez blokowanie wejścia wapnia do komórki. Inhibitory syntezy PGEg zwiększają uwalnianie noradrenaliny w odpowiedzi na stymulację nerwów adrenergicznych.

Katecholaminy mają zdolność uwalniania PGEg z różnych tkanek, a dzieje się to prawdopodobnie na drodze mechanizmu adrenergicznego. Na przykład w unerwionych tkankach, takich jak śledziona, stymulacja nerwów lub wstrzyknięcie noradrenaliny powoduje uwolnienie PGEg. Uwalnianie to jest blokowane po odnerwieniu lub podaniu środków blokujących receptory α-adrenergiczne. Zatem aktywujący bodziec nerwowy powoduje uwolnienie noradrenaliny, która z kolei stymuluje syntezę i uwalnianie PGEg; PGEg działa następnie poprzez sprzężenie zwrotne na poziomie presynaptycznym na zakończenia nerwowe, zmniejszając ilość uwalnianej noradrenaliny.

Endokrynna funkcja trzustki. PGEg ma zarówno stymulujący, jak i hamujący wpływ na wydzielanie insuliny przez komórki trzustki in vitro. In vivo PGE2 hamuje odpowiedź insuliny na dożylną glukozę. To tłumienie wydaje się być specyficzne dla glukozy, ponieważ PGE2 nie zmienia odpowiedzi insuliny na inne substancje zwiększające wydzielanie. Pomysł, że endogenna PGE2 hamuje wydzielanie insuliny in vivo, potwierdzają badania inhibitorów syntezy prostaglandyn. Zazwyczaj leki takie zwiększają wydzielanie insuliny i zwiększają tolerancję węglowodanów. Wyjątkiem jest indometacyna, która hamuje wydzielanie insuliny wywołane glukozą i może powodować hiperglikemię. Te sprzeczne wyniki badań nad indometacyną prawdopodobnie wynikają z innego działania niż hamowanie cyklooksygenazy. Wydaje się, że szlak lipoksygenazy odgrywa rolę we wzmaganiu wydzielania insuliny poprzez udział w procesie wydzielania bodźców. W tym przypadku prawdopodobnym aktywnym produktem kwasu arachidonowego może być 12-HPETE.

Luteoliza. Histerektomia w fazie lutealnej cyklu jajnikowego u owiec powoduje zachowanie ciałka żółtego. Sugeruje to, że macica zwykle wytwarza substancję luteolityczną. Można przypuszczać, że tą substancją jest PGE2, gdyż może powodować regresję ciałka żółtego.

Patofizjologia metabolitów kwasu arachidonowego. W większości przypadków rozwojowi jakiejkolwiek choroby towarzyszy nadmiernie wysoki poziom wytwarzania metabolitów kwasu arachidonowego, jednak w przypadku niektórych zaburzeń może wiązać się ze zmniejszeniem ich wytwarzania. To ostatnie może wystąpić w wyniku: braku spożycia kwasu arachidonowego (niezbędnego kwasu tłuszczowego w pożywieniu); uszkodzenie tkanki niezbędnej do syntezy prostaglandyn lub w wyniku leczenia lekami hamującymi enzymy w łańcuchu syntezy.

Resorpcja kości: hiperkalcemia spowodowana chorobą nowotworową (patrz także rozdziały 303 i 336). Hiperkalcemia rozwija się w różnych chorobach nowotworowych przytarczyc. W niektórych przypadkach przyczyną może być nadmiar parathormonu w wyniku jego autonomicznej produkcji przez tkankę przytarczyc lub ektopowego tworzenia się przez sam guz. Jednak większość pacjentów z hiperkalcemią spowodowaną nowotworem złośliwym nie ma podwyższonego poziomu parathormonu w osoczu, dlatego etiologia tej hiperkalcemii jest obszarem zwiększonego zainteresowania.

Prostaglandyna E2 jest silnym czynnikiem wyzwalającym resorpcję kości i uwalnianie z nich wapnia. Zwierzęta z hiperkalcemią, którym przeszczepiono guz, wykazują zwiększoną produkcję PGE2. Leczenie tych zwierząt inhibitorami syntezy PGE2 prowadzi do obniżenia stężenia tej prostaglandyny i jednoczesnego obniżenia poziomu hiperkalcemii. Podobnie u części pacjentów cierpiących na hiperkalcemię i nowotwory złośliwe w moczu wykrywa się dużą liczbę metabolitów PGE2, natomiast u pacjentów z prawidłowym stężeniem wapnia we krwi i cierpiących na podobne nowotwory złośliwe taki wzrost poziomu metabolitów PGE2 w moczu nie obserwuje się. Leki hamujące syntezę prostaglandyn. zmniejszać stężenie wapnia we krwi u niektórych pacjentów cierpiących na hiperkalcemię spowodowaną chorobą nowotworową. Zatem u około 5–10% pacjentów z hiperkalcemią i nowotworami złośliwymi występuje podwyższony poziom wytwarzania PGE i można ich leczyć lekami hamującymi syntezę prostaglandyn.

Nie ustalono źródła nadmiernej ilości PGE2 we krwi tych pacjentów. Można by oczekiwać rekompensaty za ten nadmiar w postaci zwiększonego poziomu rozkładu PGE w wątrobie i płucach. Możliwe jest jednak, że guz uwalnia do krążącej krwi tak duże ilości PGE2, że jego rozkład w wątrobie i płucach jest niewystarczający, aby zrekompensować ten ładunek. W obecności przerzutów w płucach odpływ żylny z tych nowotworów może przedostać się do krążenia ogólnoustrojowego, omijając tkankę płucną. Innym możliwym mechanizmem są przerzuty do kości. Komórki nowotworowe w hodowli syntetyzują PGE, komórki nowotworu przerzutowego w kości mogą również syntetyzować tę prostaglandynę, która będzie działać lokalnie, powodując resorpcję kości. Hiperkalcemia spowodowana nowotworem złośliwym może wystąpić przy braku widocznych przerzutów do kości, chociaż należy zauważyć, że obecne techniki obrazowania klinicznego takich przerzutów, takie jak skanowanie radionuklidami, mogą nie być wystarczająco czułe, aby wykryć wiele małych zmian.

Resorpcja kości: reumatoidalne zapalenie stawów i torbiele zębów (patrz rozdział 263). Stwierdzono, że nadmierna produkcja PGE2 powoduje osteoporozę okołostawową i nadżerki kości u niektórych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Błony maziowe dotknięte reumatyzmem syntetyzują PGE2 w hodowli tkankowej, której pożywka hodowlana może powodować resorpcję kości; dodanie indometacyny do pożywki hodowlanej dla takich komórek blokuje tę zdolność resorpcji. Ponieważ indometacyna nie zapobiega resorpcji kości wywołanej przez wcześniej utworzony PGE2, przyjmuje się, że za tę aktywność resorpcyjną odpowiada PGE2 wytwarzany w błonach maziowych.

Komórki łagodnych torbieli zębów indukują również resorpcję kości i syntetyzują PGE2 w hodowli tkankowej. Ponownie, resorpcję spowodowaną przez pożywkę z tych hodowli można zmniejszyć, dodając do niej indometacynę przed inkubacją. Podobnym problemem jest resorpcja tkanki kostnej zębodołu u pacjentów cierpiących na choroby przyzębia, częste zapalenie dziąseł. Poziom PGE2 w dziąsłach podczas stanu zapalnego jest wyższy niż w zdrowych tkankach. Jest zatem prawdopodobne, że resorpcja kości z pęcherzyków zębowych może być, przynajmniej częściowo, spowodowana lokalną nadmierną produkcją tych metabolitów.

Syndrom barterowy (patrz rozdział 228). Zespół barterowy charakteryzuje się podwyższonym poziomem reniny, aldosteronu i bradykininy w osoczu; oporność na działanie presyjne angiotensyny; Zasadowica hipokaliemiczna i wyczerpanie rezerw potasu w nerkach przy prawidłowym ciśnieniu krwi. Podstawą postulowanej roli prostaglandyn w tej chorobie jest to, że PGE2 i PGI2 stymulują uwalnianie reniny, a odpowiedź presyjna na podaną angiotensynę jest osłabiona przez rozszerzające naczynia działanie tych prostaglandyn. Zwiększone uwalnianie reniny prowadzi do zwiększonego wydzielania aldosterolu, co z kolei może zwiększyć aktywność kalikreiny w moczu.

Zgodnie z tym w moczu pacjentów cierpiących na zespół Bartera stwierdza się podwyższony poziom PGE2 i b-keto-PGF1β. U tych pacjentów wykryto także rozrost komórek śródmiąższowych rdzenia nerkowego (które w hodowli syntetyzują PGE). Identyfikacja tych faktów doprowadziła do podjęcia prób leczenia tej choroby inhibitorami syntezy prostaglandyn. Indometacyna (i inne inhibitory) eliminuje praktycznie wszystkie zaburzenia, z wyjątkiem hipokaliemii. Zatem prostaglandyna (prawdopodobnie PGE2 i/lub PGI2) może pośredniczyć w niektórych objawach zespołu Bartera.

Cukrzyca (patrz rozdział 327). Dożylne podanie dużych ilości glukozy zdrowym osobom powoduje gwałtowny (pierwsza faza) wzrost wydzielania insuliny do osocza krwi, po którym następuje wolniejsza i dłużej trwająca odpowiedź (druga faza wydzielania insuliny). U pacjentów z cukrzycą typu II (nieinsulinozależną, której rozwój rozpoczyna się w wieku dorosłym) nie występuje pierwsza faza uwalniania insuliny w odpowiedzi na podanie glukozy, a stopień zmniejszenia wydzielania insuliny w drugiej fazie jest nierównomierny. faza. Utrzymuje się odpowiedź insuliny na inne substancje zwiększające wydzielanie, takie jak arginina, izaryna, glukagon i sekretyna. Zatem wydaje się, że pacjenci z cukrzycą mają specyficzny defekt, który uniemożliwia normalne postrzeganie sygnałów glukozy. Ponieważ PGE hamuje wydzielanie insuliny wywołane glukozą u zdrowych ludzi, pacjentom z cukrzycą typu II przepisuje się endogenne inhibitory syntezy prostaglandyn w celu sprawdzenia, czy zostaje przywrócone wydzielanie insuliny. Zarówno salicylan sodu, jak i kwas acetylosalicylowy zwiększają podstawowe stężenie insuliny w osoczu i częściowo przywracają pierwszą fazę odpowiedzi insulinowej na glukozę; Zwiększa się wydzielanie insuliny, a w drugiej fazie zwiększa się tolerancja glukozy.

Przetrwały przewód tętniczy (patrz rozdział 185). Doświadczenia na zwierzętach wykazały, że przewód tętniczy owiec jest wrażliwy na rozszerzające naczynia właściwości PGE2, a w tkankach ściany przewodu obecne są substancje PGEpodobne. Zatem zwiększone stężenie endogennego PGE2 może utrzymać drożność przewodu tętniczego w okresie prenatalnym. Ponieważ inhibitory syntezy prostaglandyn powodują zwężenie przewodu tętniczego u płodów owiec, podejmowano próby podawania indometacyny wcześniakom z izolowanym przetrwałym przewodem tętniczym. Po kilku dniach takiego leczenia u większości dzieci doszło do zamknięcia światła przewodu, choć u części z nich konieczne było przeprowadzenie drugiego cyklu leczenia, a u niewielkiej liczby dzieci konieczne pozostało chirurgiczne podwiązanie przewodu tętniczego. Korzystny wynik leczenia indometacyną jest najbardziej prawdopodobny u dzieci, u których okres rozwoju wewnątrzmacicznego nie przekracza 35 tygodni.

Pacjenci z pewnymi rodzajami wrodzonych wad serca wymagają przetrwałego przewodu tętniczego, aby przeżyć. Jest to istotne w przypadkach, gdy przewód tętniczy jest głównym kanałem, przez który nienatleniona krew z łuku aorty dociera do płuc, na przykład w przypadku zarośnięcia płuc i zarośnięcia prawej komory przedsionkowo-komorowej. Ponieważ PGE rozluźnia mięśnie gładkie przewodu tętniczego u jagniąt, podejmowano próby kliniczne podawania dożylnego PGE w celu utrzymania drożności przewodu tętniczego u jagniąt, jako alternatywę dla natychmiastowej operacji. Takie podanie PGE powoduje krótkotrwałe zwiększenie przepływu krwi do płuc i zwiększenie nasycenia krwi tętniczej tlenem do czasu przeprowadzenia niezbędnej operacji naprawczej serca. Obecność znacznej objętości przecieku z prawej na lewą stronę w przypadku takich wad serca pozwala uniknąć rozkładu podanej dożylnie PGE2 w płucach, zanim przedostanie się ona do przewodu tętniczego. W tym przypadku charakter samej choroby ułatwia dostarczenie leku do miejsca jego działania.

Wrzód trawienny (patrz rozdział 235). Zwiększone wydzielanie kwasu w żołądku u osób cierpiących na wrzody trawienne przyczynia się do uszkodzenia błony śluzowej narządu. Istnieją różne analogi PGE2, które hamują wydzielanie kwasu solnego w żołądku, a także mają charakter cytoprotekcyjny. Substancje te skuteczniej niż placebo łagodzą ból i zmniejszają wydzielanie kwasu żołądkowego u osób z wrzodami trawiennymi. Ponadto, u pacjentów otrzymujących analogi PGE w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, zgłaszano przyspieszenie gojenia się wrzodów, oceniane endoskopowo.

Bolesne miesiączkowanie (patrz rozdział 331). Z reguły bolesne miesiączkowanie wiąże się ze zwiększoną kurczliwością macicy. Fakt, że niektóre leki przeciwbólowe stosowane w leczeniu tej choroby hamują również syntezę prostaglandyn, sugeruje, że metabolity kwasu arachidonowego mogą odgrywać rolę w patogenezie bolesnego miesiączkowania. Prostaglandyny serii E i F występują w endometrium kobiet. Dożylne podanie któregokolwiek z nich powoduje skurcze macicy, a po podaniu inhibitorów syntezy prostaglandyn następuje zmniejszenie stężenia PGF i PGE we krwi menstruacyjnej. Wyniki kontrolowanych badań porównujących skuteczność inhibitorów syntezy prostaglandyn i placebo u kobiet cierpiących na bolesne miesiączkowanie wykazują większą poprawę objawową po terapii lekowej.

Astma (patrz rozdział 202).

Odpowiedź zapalna i odpowiedź immunologiczna (patrz rozdziały 62 i 260). Leki takie jak kwas acetylosalicylowy mają działanie przeciwgorączkowe, przeciwzapalne i przeciwbólowe. Istnieje kilka argumentów przemawiających za związkiem stanu zapalnego z metabolitami kwasu arachidonowego: 1 - bodźce zapalne, takie jak histamina i bradykinina, jednocześnie z indukowanym stanem zapalnym, powodują również uwalnianie endogennych prostaglandyn; 2 - leukotrieny C4-D4-E4 mają silniejsze działanie bronchospastyczne niż histamina; 3 - niektóre metabolity kwasu arachidonowego powodują rozszerzenie naczyń i przeczulicę bólową; 4 - w ogniskach zapalnych stwierdza się obecność PGE2 i LTV4; komórki polimorfojądrowe uwalniają te substancje podczas fagocytozy, a one z kolei powodują chemotaksję leukocytów; 5 - niektóre prostaglandyny powodują wzrost przepuszczalności naczyń, co jest charakterystyczną cechą odpowiedzi zapalnej prowadzącej do miejscowego obrzęku; 6 - Rozszerzenie naczyń wywołane PGE nie jest eliminowane przez atropinę, anaprylin, metysergid lub leki przeciwhistaminowe, które są znanymi antagonistami innych możliwych mediatorów odpowiedzi zapalnej; zatem PGE może mieć bezpośrednie działanie zapalne, a niektóre mediatory stanu zapalnego mogą wpływać na uwalnianie PGE; 7 - niektóre metabolity kwasu arachidonowego mogą powodować ból u zwierząt doświadczalnych i przeczulicę bólową lub zwiększoną wrażliwość na ból u ludzi; 8-PGE może powodować rozwój gorączki po podaniu do komór mózgu lub do podwzgórza zwierząt doświadczalnych; 9 - substancje pirogenne powodują wzrost stężenia prostaglandyn w płynie mózgowo-rdzeniowym, natomiast inhibitory syntezy prostaglandyn zmniejszają intensywność gorączki i zmniejszają uwalnianie prostaglandyn do płynu mózgowo-rdzeniowego.

Metabolity kwasu arachidonowego również odgrywają rolę w odpowiedzi immunologicznej. Niewielkie ilości PGE2 mogą hamować stymulację limfocytów u ludzi wywołaną przez mitogeny, takie jak fitohemaglutynina, a odpowiedź zapalna może być związana z miejscowym uwalnianiem metabolitów kwasu arachidonowego; zatem substancje te mogą działać jako negatywne modulatory funkcji limfocytów. Uwalnianie PGE przez limfocyty stymulowane mitogenami może stanowić część mechanizmu kontroli ze sprzężeniem zwrotnym, dzięki któremu realizowana jest aktywność limfocytów. Wrażliwość limfocytów na hamujące działanie PGE2 u człowieka wzrasta wraz z wiekiem, natomiast indometacyna w większym stopniu zwiększa wrażliwość limfocytów na działanie mitogenów u osób starszych. Hodowla limfocytów pobranych od pacjentów chorych na limfogranulomatozę uwalnia więcej PGE2 po dodaniu fitohemaglutyniny, a wrażliwość limfocytów wzrasta pod wpływem indometacyny. Jeśli z odpowiednich hodowli usunie się supresorowe limfocyty T, ilość syntetyzowanego PGE2 maleje, a czułość limfocytów pobranych od pacjentów z limfogranulomatozą i od osób zdrowych staje się taka sama. Tłumienie odporności komórkowej u pacjentów cierpiących na limfogranulomatozę może być wynikiem hamowania funkcji limfocytów przez prostaglandynę E.

Do eikozanoidów (είκοσι, grecki.-dwadzieścia) obejmują utlenione pochodne kwasów eikozanowych: eikozotrien(S20:3), arachidonowy(S20:4), Timnodonova(C20:5) kwasy tłuszczowe. Aktywność eikozanoidów jest bardzo zróżnicowana na liczbę wiązań podwójnych w cząsteczce, co zależy od struktury pierwotnego kwasu tłuszczowego.

Wyróżnia się trzy główne grupy eikozanoidów: prostaglandyny, leukotrieny, tromboksany.

Prostaglandyny (Pg) są syntetyzowane w prawie wszystkich komórkach, z wyjątkiem erytrocytów i limfocytów. Wyróżnia się typy prostaglandyn A, B, C, D, E, F. Funkcje prostaglandyn sprowadzają się do zmian napięcia mięśni gładkich oskrzeli, układu moczowo-płciowego, naczyniowego i przewodu pokarmowego, przy czym kierunek zmian jest zmienny w zależności od rodzaju prostaglandyn, typu komórki i warunków. Wpływają również na temperaturę ciała.

Prostacykliny są podtypem prostaglandyn (Pg I), powodują rozszerzenie małych naczyń, ale mają też specjalną funkcję – hamują agregację płytek krwi. Ich aktywność wzrasta ze wzrostem liczby wiązań podwójnych w wyjściowych kwasach tłuszczowych. Są syntetyzowane w śródbłonku naczyń mięśnia sercowego, macicy i błonie śluzowej żołądka.

Tromboksany (Tx) powstają w płytkach krwi, stymulują ich agregację i powodują zwężenie naczyń. Ich aktywność maleje ze wzrostem liczby wiązań podwójnych w wyjściowych kwasach tłuszczowych.

Całkowity efekt w organizmie prostacykliny I tromboksany na tworzenie się skrzeplin i ciśnienie krwi sumują się. Przy braku wielonienasyconych kwasów tłuszczowych w żywności istnieje tendencja do dominującej aktywności tromboksanów, co prowadzi do wzrostu lepkości krwi, tworzenia się skrzepów krwi i skurczu małych naczyń oraz, ogólnie rzecz biorąc, do upośledzenia krążenia obwodowego . Wejście kwasów tłuszczowych ω3 do komórek przeciwdziała tym zmianom patologicznym.

Leukotrieny (Lt) są syntetyzowane w leukocytach, komórkach płuc, śledziony, mózgu i serca. Wyróżnia się 6 rodzajów leukotrienów A, B, C, D, E, F. W leukocytach stymulują ruchliwość, chemotaksję i migrację komórek do miejsca zapalenia, ogólnie rzecz biorąc, aktywują reakcje zapalne, zapobiegając ich przewlekłości. Powodują także skurcz mięśni oskrzeli (w dawkach 100-1000 razy mniejszych niż histamina).

Eikozanoidy nie mogą się odkładać, są niszczone w ciągu kilku sekund, dlatego komórka musi je stale syntetyzować z napływających kwasów tłuszczowych serii ω6 i ω3.

Źródłem wolnych kwasów eikozanowych są fosfolipidy błony komórkowej.

Pod wpływem histamina, złożony antygen-przeciwciało, cytokiny, kininy Aktywowana jest fosfolipaza A2 lub kombinacja fosfolipazy C i lipazy DAG, która odszczepia kwas tłuszczowy z pozycji C2 fosfolipidów błonowych.

Synteza eikozanoidów na przykładzie kwasu arachidonowego

Wielonienasycone kwasy tłuszczowe są metabolizowane głównie na dwa sposoby: cyklooksygenaza I lipoksygenaza, którego aktywność wyraża się w różnym stopniu w różnych komórkach. Szlak cyklooksygenazy odpowiada za syntezę prostaglandyn i tromboksanów, szlak lipoksygenazy odpowiada za syntezę leukotrienów.

Chemia reakcji cyklooksygenaza I lipoksygenaza pokazane .

Regulacja syntezy leków

Hormony kory nadnerczy glikokortykosteroidy pośrednio, poprzez syntezę specyficznych białek, hamują tę aktywność fosfolipaza A2 i stąd powstawanie wszelkiego rodzaju eikozanoidów. Stanowi to podstawę do powszechnego stosowania leków kortyzolowych (prednizolon, deksametazon) w leczeniu stanów zapalnych, autoimmunologicznych i alergicznych.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne(aspiryna, indometacyna, ibuprofen) hamują cyklooksygenaza i zmniejszają produkcję prostaglandyn i tromboksanów. Znalazły zastosowanie jako środek przeciwgorączkowy i w kardiologii.

Bloking cyklooksygenaza w nerkach, jako efekt uboczny salicylanów, powoduje zmniejszenie syntezy prostaglandyn w naczyniach nerkowych i zmniejszenie krążenia krwi w nerkach.

W zależności od źródła kwasu tłuszczowego wszystkie eikozanoidy dzieli się na trzy grupy:

Pierwszy grupa – syntetyzowana z kwasu eikozotrienowego (C20:3), który powstaje z kwasu linolenowego (C18:3). Zgodnie z liczbą wiązań podwójnych prostaglandynom i tromboksanom przypisuje się indeks 1, leukotrieny - indeks 3: na przykład Pg E1, Pg I1, Tx A1, Lt A3.
Co ciekawe, PgE1 hamuje cyklazę adenylanową w tkance tłuszczowej i zapobiega lipolizie, bierze także udział w patogenezie skurczu oskrzeli.
Drugi grupa jest syntetyzowana z kwasu arachidonowego (C20:4). Zgodnie z tą samą zasadą przypisuje się mu indeks 2 lub 4, na przykład Pg E2, Pg I2, Tx A2, Lt A4.
Trzeci Grupa eikozanoidów pochodzi z kwasu tymnodonowego (C20:5). Na podstawie liczby wiązań podwójnych przypisuje się indeksy 3 lub 5: na przykład Pg E3, Pg I3, Tx A3, Lt A5.

Podział eikozanoidów na grupy ma znaczenie kliniczne. Szczególnie widać to na przykładzie prostacykliny I tromboksany:

Macierzysty kwas tłuszczowy	Liczba wiązań podwójnych w cząsteczce	Aktywność prostacykliny	Aktywność tromboksanu
Linolenowy, C18:3	1
Arachidonowy, C20:4	2
Timnodonovaya, S20:5	3

Powstały efekt spożycie lub farmakologiczne zastosowanie większej liczby wielonienasyconych kwasów tłuszczowych polega na tworzeniu tromboksanów i prostacyklin z b O większa liczba wiązań podwójnych, co zmienia właściwości reologiczne krwi i zmniejsza jej lepkość, ogranicza powstawanie skrzeplin, rozszerza małe naczynia i poprawia ukrwienie tkanek, obniża wysokie ciśnienie krwi. Wszystkie te efekty są cenne w przypadku zaburzeń krążenia, miażdżycy i pacjentów kardiologicznych.

Kwas arachidonowy (AA) jest kwasem tłuszczowym omega-6 i jest niezbędnym kwasem tłuszczowym, biorąc pod uwagę stosunek kwasów tłuszczowych omega-3 do omega-6 (w stosunku do kwasów tłuszczowych oleju rybnego). Działa prozapalnie i immunostymulująco.

Grupa farmakologiczna: kwasy tłuszczowe omega-6
Działanie farmakologiczne: synteza prostaglandyn; zwiększając przepływ krwi do mięśni, zwiększając lokalną wrażliwość na IGF-L i , wspierając aktywację komórek satelitarnych, proliferację i różnicowanie komórek oraz zwiększając ogólny poziom syntezy białek i promując wzrost mięśni.

informacje ogólne

Kwas arachidonowy (kwas 5-cis,8-cis,11-cis,14-cis-eikozantetraenowy) to kwas tłuszczowy omega-6, który służy jako główny element budulcowy w syntezie prostaglandyn (np. PGE2 i PGF2a). Te prostaglandyny odgrywają integralną rolę w metabolizmie białek i budowie mięśni oraz pełnią ważne funkcje, takie jak zwiększanie przepływu krwi do mięśni, zwiększanie lokalnej wrażliwości na IGF-L i , wspomaganie aktywacji komórek satelitarnych, proliferacji i różnicowania komórek oraz zwiększanie ogólnego poziomu syntezy białek i utrzymanie wzrost mięśni. Kwas arachidonowy służy jako główny termostat metabolizmu prostaglandyn w tkance mięśni szkieletowych i jest również odpowiedzialny za inicjowanie wielu bezpośrednich zmian biochemicznych zachodzących podczas ćwiczeń oporowych, które ostatecznie prowadzą do przerostu mięśni. Zatem kwas arachidonowy jest substancją silnie anaboliczną.
Wśród szerokiej gamy suplementów dla sportowców i kulturystów kwas arachidonowy wraz z białkiem jest substancją niezbędną do wzrostu mięśni.

Nie mylić z: kwasem linolowym (macierzystym kwasem tłuszczowym omega-6).

To jest nic nie warte:

Możliwe, że kwas arachidonowy może nasilać zapalenie i ból stawów.

Reprezentuje:

Substancja tworząca mięśnie.

Niekompatybilny z:

Suplementy zawierające olej rybny (zakłócający stosunek kwasów omega-3 do omega-6 na korzyść omega-6).

Kwas arachidonowy: instrukcje użytkowania

W tej chwili nie ma wystarczających informacji, aby zalecić idealną dawkę kwasu arachidonowego, ale powszechnie stosuje się dawkę około 2000 mg na 45 minut przed wysiłkiem fizycznym. Nie jest jasne, czy ta dawka jest optymalna i jak długo jest aktywna. Warto również zauważyć, że u osób cierpiących na przewlekłe choroby zapalne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów lub nieswoiste zapalenie jelit, może zaistnieć potrzeba zmniejszenia idealnej dawki kwasu arachidonowego. W stanach chorób zapalnych stosowanie kwasu arachidonowego może być przeciwwskazane.

Źródła i struktura

Źródła

Kwas arachidonowy (AA) jest najbardziej istotnym biologicznie kwasem tłuszczowym omega-6, a w błonie lipidowej komórki znajduje się kwas tłuszczowy, który konkuruje z dwoma kwasami tłuszczowymi oleju rybnego (EPA i DGU) w określaniu stosunku omega-3 do kwasy tłuszczowe omega-6. Aktualne dowody sugerują, że spożywanie 50-250 mg kwasu arachidonowego dziennie w połączeniu z innymi źródłami daje w sumie 500 mg dziennie; spożycie kwasu arachidowego jest zwykle mniejsze niż u wegetarian. Źródła pokarmowe kwasu arachidonowego obejmują:

Kwas arachidonowy występuje w widocznym tłuszczu produktów mięsnych na tym samym poziomie co mięso; Pomimo powyższych wskaźników nie wiadomo, co dzieje się z kwasem arachidonowym podczas procesu gotowania. Niektóre badania odnotowują wzrost zawartości kwasów tłuszczowych w przeliczeniu na wagę podczas gotowania, inne zaś nie zauważają znaczących różnic (w stosunku do innych kwasów tłuszczowych). Kwas arachidonowy występuje naturalnie w żywności, głównie w produktach pochodzenia zwierzęcego. Jeśli kwas arachidonowy nie jest dostępny w diecie, kwas linolowy (macierzysty kwas tłuszczowy omega-6 występujący w produktach pochodzenia zwierzęcego) można wykorzystać do wytworzenia kwasu arachidonowego w organizmie. Stężenia AA w organizmie wykazują nieliniową zależność dawka-odpowiedź od spożycia kwasu linolowego (macierzystego kwasu tłuszczowego omega-6), przy czym dieta człowieka zawierająca mniej niż 2% kwasu linolowego przyczynia się do wzrostu poziomu kwasu arachidonowego w osoczu po uzupełnieniu kwasem linolowym. kwasy; przy udziale 6% (klasyczna dieta zachodnia) nie stwierdzono tego. Z drugiej strony, spożycie kwasu arachidonowego w diecie zwiększa poziom kwasu arachidonowego w osoczu w sposób zależny od dawki. Kwas linolowy (macierzysty kwas tłuszczowy omega-6) otrzymywany z pożywienia może zwiększać stężenie kwasu arachidonowego w osoczu, co pokazuje, w jaki sposób kwasy tłuszczowe omega-6 pośredniczą w swoim działaniu. Podobno na tym etapie istnieje tzw. granica, a stosowanie kwasu arachidonowego pozwala ją ominąć, zwiększając w sposób zależny od dawki stężenie kwasu arachidonowego w osoczu. Nieznaczne zmniejszenie w diecie udziału kwasu arachidonowego (244% zamiast 217%) zwiększa ilość EPA zawartego w błonach czerwonych krwinek (przy spożyciu oleju rybnego) bez wpływu na DHA.

Biosynteza

Kwas arachidonowy sprawia, że ​​kwas linolowy (źródło dietetycznych kwasów tłuszczowych omega-6) ma status niezbędnego kwasu tłuszczowego, gdyż ten ostatni jest niezbędny w diecie do przekształcenia w wspomniany wcześniej. Ponadto kwas arachidonowy może być wytwarzany jako katabolit anandamidu (jednego z głównych endogennych kannabinoidów działających na układ kannabinoidowy, znanego również jako arachidonoiloetanoloamid) za pośrednictwem enzymu FAAH, a także może mieć pewne właściwości podobne do anandamidu, takie jak wpływ na Receptory TRPV4. Endokannabinoidowy 2-arachidonoiloglicerol można również hydrolizować do kwasu arachidonowego przez lipazę monoacyloglicerolową lub podobne esterazy. Kwas arachidonowy jest również wytwarzany w organizmie podczas rozkładu kannabinoidów.

Rozporządzenie

Starsze szczury i ludzie mają niższy poziom kwasu arachidonowego w organizmie i neuronach (w błonach komórkowych), co jest związane z niższą aktywnością enzymów biosyntetycznych przekształcających kwas linolowy w kwas arachidonowy. Wydaje się, że u osób starszych stężenie kwasu arachidonowego jest zmniejszone w porównaniu z młodszymi pacjentami ze względu na niższą konwersję kwasu linolowego do kwasu arachidonowego w diecie.

Eikozanoidy

Biologiczna aktywacja eikozanoidów

Eikozainody to metabolity kwasów tłuszczowych pochodzące z kwasu arachidonowego lub kwasu eikozapentaenowego i kwasu dokozaheksaenowego (EPA i DHA, dwa kwasy tłuszczowe z oleju rybnego, należą do klasy kwasów tłuszczowych omega-3). DHA, EPA i AA znajdują się zwykle w środku szkieletu triglicerydowego (w pozycji wiązania sn-2), a zatem są obecne w błonie w postaci wolnej, podczas gdy enzym fosfolipaza A2 jest aktywowany; gdy ten enzym jest aktywowany (napady padaczkowe, niedokrwienie, pobudzenie receptora NMDA, a także różnych cytokin zapalnych, takich jak IL-1beta, TNF-alfa, PMA i komórki stresowe) oraz ze względu na niedyskryminujący charakter enzymu fosfolipazy A2 ( uwalniając z taką wydajnością DHA/EPA i AA), ilość wytwarzanych eikozainoidów zależy od stosunku kwasów tłuszczowych omega-3 do omega-6 w błonie komórkowej. Eikozanoidy to cząsteczki czynne pochodzące z długołańcuchowych kwasów tłuszczowych, a eikozanoidy z kwasu arachidonowego są uwalniane przez ten sam enzym, co kwasy tłuszczowe oleju rybnego. Na tym etapie określa się, które eikozanoidy zostaną wykorzystane w działaniu komórkowym, co stanowi mechanizm leżący u podstaw znaczenia proporcji kwasów tłuszczowych omega-3 do omega-6 w diecie (ponieważ eikozanoidy uwalniane w komórce odzwierciedlają ten stosunek w błonie). Podobnie jak kwasy tłuszczowe oleju rybnego, kwas arachidonowy może uwalniać się z błony jedną z trzech dróg, a mianowicie:

Zależny od COX szlak wytwarzania PGH2 (rodzic prostaglandyn i wszystkie prostaglandyny są pochodnymi tego szlaku); prostaglandyny to cząsteczki sygnalizacyjne o strukturze pentacyklicznej (pięciokątnej) w łańcuchu bocznym kwasu tłuszczowego;

Szlak zależny od LOX, w wyniku którego powstają lipoksyny i leukotrieny;

Szlak P450, który jest dalszym przedmiotem enzymu epoksygenazy (w celu wytworzenia kwasów epoksyeikozatrienowych lub EET) lub enzymu hydroksylazy (w celu wytworzenia kwasów hydroksyzaeikozatrienowych lub HETE).

Po uwolnieniu kwas arachidonowy może przyjąć jedną z trzech dróg: Szlak zależny od COX (dla prostaglandyn), szlak zależny od LOX (dla lipoksyn i leukotrienów) lub jeden z dwóch szlaków P450 prowadzący do utworzenia EET lub HETE. Wszystkie te klasy cząsteczek sygnałowych są znane jako eikozanoidy omega-6.

Prostaglandyny

Po uwolnieniu z błony komórkowej przez fosfolipazę A2 kwas arachidonowy jest przekształcany do prostaglandyny H2 (PGH2) przez syntazy endonadtlenku H 1 i 2 (alternatywne nazwy enzymów cyklooksygenazy COX1 i COX2); Proces ten polega na wykorzystaniu cząsteczek tlenu do przekształcenia kwasu arachidonowego w niestabilny półprodukt nadtlenkowy PGG2, który następnie jest pasywnie przekształcany w PGH2; PGH2 służy jako pośredni rodzic dla wszystkich prostaglandyn pochodzących z AA (podzbiór eikozanoidów). Ten pierwszy etap syntezy eikozanoidów jest jedną z przyczyn przeciwzapalnego i przeciwpłytkowego działania inhibitorów COX (np. aspiryny), które zapobiega zmniejszaniu przez eikozanoidy AA wytwarzania PGH2. Jeśli chodzi o enzymy, które pośredniczą w tej konwersji, COX2 jest postacią indukowalną, która może zostać aktywowana w odpowiedzi na stres zapalny w ciągu 2–6 godzin w różnych komórkach, chociaż może ulegać ekspresji w podstawowych warunkach w niektórych komórkach (mózgu, jądrach) , komórki nerek, są znane jako gęste plamy), podczas gdy COX1 ogólnie ulega ekspresji we wszystkich komórkach; wynika to ze zmienności COX2, która jest wariantem indukowalnym, a COX1 jest wariantem konstytutywnym. Kwas arachidonowy (AA) jest uwalniany z błony komórkowej przez fosfolipazę A2, a następnie przekształcany do PGH2 (prostaglindyny) przez jeden z dwóch enzymów COX. Zahamowanie tego etapu hamuje wytwarzanie wszystkich eikozanoidów pochodzących z AA, a PGH2 jest następnie syntetyzowany do innych eikozanoidów. PGH2 można przekształcić w prostaglandynę D2 przez enzym syntazę prostaglandyny D (w obecności związków sulhydrylowych), a wiadomo, że PDG2 działa poprzez receptor DP2 (pierwotnie badano na limfocytach T i znano jako CRTh2, spokrewniony z GRP44, wiążącym się z Gi białka lub G12). W tym sensie i dzięki sygnalizacji poprzez swój receptor, PGD2 jest biologicznie aktywna. PGD2 można przekształcić do PGF2alfa, który wiąże się ze swoim receptorem (receptorem PGF2alfa) w taki sam sposób jak receptor DP2, chociaż 3,5 razy słabiej niż PGF2. Izomer PGF2alfa znany jako 9alfa, 11beta-PGF2 może również pochodzić z PGD2 i jest równoważny receptorowi DP2. PGH2 można przekształcić w prostaglandynę D2, która jest jedną z kilku metabolicznych „gałęzi” prostaglandyn. Po przekształceniu w PGD2 następuje dalszy metabolizm 9alfa, 11beta-PGF2 i PGF2alfa, który może wywołać działanie wszystkich trzech cząsteczek. PGH2 (prostaglandyna macierzysta) może zatem zostać przekształcona w prostaglandynę E2 (PGE2) przez enzym syntazę PGE (którego błona wiąże mPGES-1 i mPGES-2 oraz cytozolowe cPGES), przy dalszym metabolizmie PGE2 prowadzącym do powstania PGF2 . Co ciekawe, selektywne hamowanie indukowalnego enzymu (mPGES-1) wydaje się osłabiać wytwarzanie PGE2 bez wpływu na zmniejszenie stężeń innych prostaglandyn PGH2, co w niedyskryminujący sposób hamuje enzymy COX, które z kolei hamują wszystkie prostaglandyny; zahamowanie produkcji PGE2 powoduje niewielką rekompensatę i wzrost poziomu PGI2 (w wyniku COX2). PGE2 jest ogólnie powiązany z naturą bólu, ponieważ wyraża się poprzez neurony czuciowe, zapalenie i potencjalną utratę masy mięśniowej. Istnieją cztery receptory dla prostaglandyny E2, zwane EP1-4, z których każdy jest receptorem białka G. EP1 jest sprzężony z białkiem Gq/11, a jego aktywacja może zwiększać aktywność fosfolipazy C (wytwarzanie IP3 i diacyloglicerolu poprzez aktywację kinazy białkowej C). Receptory EP2 i EP4 w połączeniu z białkiem Gs mogą aktywować cyklazę adenylową (aktywacja cAMP kreatyny i kinazy białkowej A). Receptory EP3 wydają się być nieco bardziej złożone (warianty czasu splicingu alfa, beta i gamma; EP3alfa, EP3beta i EP3gamma), wszystkie połączone z Gi, które hamuje aktywność cyklazy adenylowej (i w ten sposób sprzeciwia się EP2 i EP4), z wyjątkiem EP3gamma, który wiąże się z białkami Gi i Gs (hamowanie i aktywacja cyklazy adenylowej). Grupa enzymów znana jako syntaza PGE, a w szczególności mPGES-1, przekształca macierzystą prostaglandynę w PGE2, która odgrywa rolę w promowaniu stanu zapalnego i odczuwaniu bólu. PGE2 aktywuje receptory prostaglandyny E (EP1-4). PGH2 (macierzysta prostaglandyna) może podlegać działaniu enzymu syntazy prostacykliny i może zostać przekształcona w metabolit znany jako prostacyklina lub PGI2, który następnie przekształca się w 6-keto-PGF1alfa (następnie przekształcany w metabolit moczowy znany jako 2,3-dinor -6-keto prostaglandyny F1alfa). Wiadomo, że PGI2 aktywuje receptor prostanoidu I (PI), który ulega ekspresji w śródbłonku, nerkach, płytkach krwi i mózgu. Wytwarzanie prostacyklin upośledza funkcję propłytkową tromboksanów (patrz następny rozdział). PGH2 można przekształcić w PGI2, zwaną także prostacykliną, która następnie działa poprzez receptor PI. Istnieje pewne powiązanie z klasą prostaglandyn, która nadal opiera się na macierzystej prostaglandynie, przy czym PGH2 działa jako podmiot enzymu znanego jako syntaza tromboksanu, który przekształca się w tromboksan A2. Tromboksan A2 (TxA2) działa poprzez receptory T-prostanoidowe (TP), które są receptorami sprzężonymi z białkiem G z dwoma wariantami składania (TPalfa i TPbeta) sprzężonymi z Gq, G12/13. Tromboksan A2 jest najbardziej znany z produkcji w aktywowanych płytkach krwi w okresach stymulacji płytek krwi i uwalniania kwasu arachidonowego, a jego hamowanie przez inhibitory COX (mianowicie aspirynę) leży u podstaw przeciwpłytkowego działania hamowania COX. Tromboksan A2 jest metabolitem macierzystej prostaglandyny (PGH2), który działa na receptory T-prostanoidowe, najlepiej znane z tworzenia płytek krwi, w celu zwiększenia krzepnięcia krwi (hamowanie tromboksanu A2 leży u podstaw przeciwpłytkowego działania aspiryny).

Kwasy epoksydowe/hydroksyeikozatrienowe

Kwasy epoksyeikozatrienowe (EET) to metabolity eikozanoidów powstające, gdy kwas arachidonowy podlega szlakowi P450, a następnie bezpośrednio podlega działaniu enzymu epoksygenazy; Kwasy hydroksyeikozatrienowe (HETE) są również metabolitami szlaku P450, ale podlegają działaniu enzymu hydroksylazy zamiast enzymu epoksygenazy. HETE obejmuje głównie 19-HETE i 20-HETE. EET obejmuje 5,6-EET (który jest przekształcany do 5,6-DHET przez rozpuszczalny enzym hydroksylazę epoksydową), 8,9-EET (również przekształcany, ale do 8,9-DHET), 11,12-EET (do 11,12-DHET) i 14,15-EET (14,15-DHET). Szlak P450 pośredniczy w syntezie EET i HETE.

Leukotrieny

Szlak LOX (dla potwierdzenia, prostaglandyny powstają w szlaku COX, a EET i HETE w szlaku P450) głównymi metabolitami eikozanoidów są leukotrieny. Kwas arachidonowy jest bezpośrednio przekształcany przez enzymy LOX do nowego metabolitu, kwasu 5-hydroperoksyeikozatrienowego (5-HPETE), który następnie jest przekształcany do leukotrienu A4. Leukotrien A4 może przyjąć jedną z dwóch dróg: konwersję do leukotrienu B4 (LTB4) przez dodanie grupy wodnej lub konwersję do leukotrienu C4 przez S-transferazę glutanionową. Jeśli zostanie przekształcony w metabolit C4, może następnie przekształcić się w leukotrien D4, a następnie w leukotrien E4. Leukotrieny mogą tworzyć się w pobliżu jąder. Szlak LOX zazwyczaj pośredniczy w syntezie leukotrienów.

Farmakologia

Surowica krwi

Suplementacja 240–720 mg kwasu arachidonowego u osób starszych przez 4 tygodnie może zwiększyć stężenie kwasu arachidonowego w błonie komórkowej (w ciągu 2 tygodni bez późniejszego efektu po 4 tygodniach), ale nie stwierdzono istotnego wpływu na metabolity moczu w surowicy PGE2 i lipoksyny A4. . Spożycie kwasu arachidonowego niekoniecznie zwiększa stężenie metabolitów eikozanoidów w osoczu, pomimo rosnącego stężenia kwasu arachidonowego.

Neurologia

Autyzm

Zaburzenia ze spektrum autyzmu to schorzenia neurologiczne, zwykle związane z zaburzeniami funkcjonowania społecznego i komunikacji. Badania wykazały, że kwas arachidonowy, a także DHA z oleju rybnego i AA mają kluczowe znaczenie dla rozwoju neuronów u noworodków; Wiadomo, że zaburzenia w metabolizmie wielonienasyconych kwasów tłuszczowych są powiązane z zaburzeniami autystycznymi (dane nieco niewiarygodne). Suplementacja 240 mg AA i 240 mg DHA (wraz z 0,96 mg przeciwutleniającej astaksantyny) przez 16 tygodni u 13 pacjentów z autyzmem (połowa dawki w wieku od 6 do 10 lat) nie wykazała zmniejszenia wyników w skali oceny SRS i ABC dla autyzmu, chociaż nastąpiła pewna poprawa w podskalach izolacji społecznej (ABC) i związku (SHD), odsetek pacjentów, u których wystąpiła redukcja objawów o 50%, nie różnił się znacząco od odsetka pacjentów otrzymujących placebo. Istnieją bardzo ograniczone dowody sugerujące, że kwas arachidonowy w połączeniu z olejem rybim DHA zmniejsza objawy autyzmu, chociaż istnieje pewna skuteczność w łagodzeniu objawów społecznych, dlatego potrzebne są dalsze badania.

Pamięć i uczenie się

Stwierdzono, że aktywacja fosfolipazy A2 sprzyja wzrostowi aksonów, jednocześnie uszkadzając neurony i je wydłużając. Stwierdzono, że działanie eikozanoidów (pochodzących z kwasu arachidonowego i oleju rybnego, głównie DHA) i ogólnie kwasu arachidonowego sprzyja wzrostowi aksonów na szlaku 5-LOX z maksymalną skutecznością przy 100 µM, chociaż w wysokich stężeniach (10 mm) szlak ten jest neurotoksyczny z powodu nadmiernego utleniania (któremu zapobiega witamina E). Wzrost neurytów może być powiązany z wpływem na kanały wapniowe. W organizmie kwas arachidonowy odgrywa rolę we wspieraniu rozwoju i wydłużania komórek nerwowych, chociaż nienaturalnie wysokie stężenia kwasu arachidonowego wydają się być cytotoksyczne. Jak zauważono u szczurów, aktywność enzymów przekształcających kwas linolowy w kwas arachidonowy zmniejsza się wraz z wiekiem; Spożycie kwasu arachidonowego z dietą u starszych szczurów sprzyja rozwojowi poznawczemu, a efekt ten został powtórzony u stosunkowo zdrowych starszych mężczyzn z 240 mg AA (z powodu 600 mg triglicerydów), co oceniono na podstawie amplitudy i latencji P300. Zmniejszając wytwarzanie kwasu arachidonowego podczas starzenia się, suplementacja kwasu arachidonowego może odgrywać rolę w poprawie funkcji poznawczych u osób starszych (nie jest jeszcze jasne, czy efekt dotyczy młodszych osób; wydaje się to mało prawdopodobne).

Nerwowość

Donoszono, że aktywacja fosfolipazy A2 bierze udział w komunikacji komórek odpornościowych i demielinizacji neuronów, prawdopodobnie w mechanizmie zależnym od COX, tak jak celekoksyb (inhibitor COX2); pomaga to poprawić parametry gojenia nerwów. W procesie tym biorą udział eikozanoidy pochodzenia omega-3 i omega-6.

Choroby układu krążenia

przepływ krwi

Wydaje się, że kwas arachidonowy (4,28% diety szczurów) odwraca związany ze starzeniem wzrost zwężenia naczyń wywołany fenylefryną u szczurów poprzez mechanizmy zależne od śródbłonka; występuje niewielkie nasilenie działania wazorelaksacyjnego wywołanego acetylocholiną; u młodych szczurów nie zaobserwowano żadnego korzystnego działania. Testując starsze osoby dorosłe (średnio 65 lat), przyjmowanie 240 mg kwasu arachidonowego z 240 mg DHA (jeden z kwasów tłuszczowych w oleju rybnym) przez trzy miesiące skutkowało poprawą przepływu wieńcowego w okresach przekrwienia, ale nie w spoczynku . Suplementacja kwasu arachidonowego w starszym wieku może mieć działanie kardioprotekcyjne poprzez wspomaganie przepływu krwi, chociaż dowody na to u ludzi są bardzo skąpe.

Mięśnie szkieletowe i wydajność

Mechanizmy

Uważa się, że kwas arachidonowy jest ważnym elementem związanym z metabolizmem mięśni szkieletowych, ponieważ uważa się, że fosfolipidy w błonie sarkoplazmatycznej znajdują odzwierciedlenie w diecie; same ćwiczenia wydają się sprzyjać zmianom w zawartości fosfolipidów w mięśniach (niezależnie od składu włókien mięśniowych, związanego z niższym stosunkiem kwasów tłuszczowych omega 6 do omega 3); eikozanoidy kwasu arachidonowego oddziałują poprzez receptory na syntezę białek mięśniowych. Kwas arachidonowy wpływa na syntezę białek mięśniowych poprzez szlak zależny od COX-2 (co sugeruje udział prostaglandyn), co wiąże się ze wzrostem prostaglandyny E2 (PGE2) i PGF(2alfa), chociaż inkubacja z izolowanymi PGE2 i PGF(2alfa) nie nie w pełni odtwarzają działanie przerostowe kwasu arachidonowego. PGE2 i PGF(2alfa) są również indukowane przez wysiłek fizyczny (szczególnie podczas rozciągania komórek mięśniowych in vitro), co obserwuje się także w surowicy i podaniu domięśniowym (czterokrotnie - od 0,95+/-0,26 ng na ml do 3,97+/-0,75 ng na ml ml) u osób ćwiczących, u których normalizacja następuje po godzinie od zakończenia wysiłku. Zdolność odruchu rozciągania do zwiększania stężeń PGE2 i PGF(2alfa) może po prostu wynikać ze zwiększenia aktywności COX-2 przez rozciąganie. Warto zauważyć, że stwierdzono, że spożywanie 1500 mg kwasu arachidonowego (w porównaniu z dietą kontrolną zawierającą 200 mg) przez 49 dni zwiększa wydzielanie PGE2 ze stymulowanych komórek układu odpornościowego (o 50-100%) u stosunkowo zdrowych młodych dorosłych, ale Znaczenie tego faktu w odniesieniu do mięśni szkieletowych nie jest znane. W badaniu tym zauważono również, że bez stymulacji nie było różnicy między grupami. Jednakże zaobserwowano tendencję do zwiększonego stężenia PGE2 w surowicy, przynajmniej u wyszkolonych mężczyzn, podczas spożywania 1000 mg kwasu arachidonowego przez 50 dni. Kwas arachidonowy poprzez eikozainody zwane PGF(2alfa) i PGE2 stymuluje syntezę białek mięśniowych. Są wytwarzane z kwasu arachidonowego, ale zwykle nie tworzą odpowiadających im eikozanoidów wiążących mięśnie, chyba że komórki są stymulowane przez stresor (taki jak odruch rozciągania komórki mięśniowej), który następnie indukuje ich produkcję. Wydaje się, że receptor PGF(2alfa) (receptor FP) jest aktywowany przez inhibitory COX1 (acetaminofen zastosowany w tym badaniu), co nasila działanie PGF(2alfa), co wydaje się leżeć u podstaw poprawy syntezy białek mięśniowych obserwowanej u osób starszych podczas stosowania leków przeciwbólowych -leki przeciwzapalne. Wydaje się, że suplementacja kwasu arachidonowego nie wpływa na liczbę receptorów FP u młodych dorosłych; Chociaż same ćwiczenia mogą zwiększać liczbę receptorów EP3, ale nie inhibitorów COX1 i kwasu arachidonowego, wydaje się, że nadal wpływają na te procesy. Jednakże wykazano, że stosowanie inhibitorów COX2 (u młodych dorosłych) odwraca wywołany wysiłkiem fizycznym wzrost stężenia PGF(2alfa) (ibuprofen i acetaminofen), jak również PGE2, które, jak się uważa, powstają w wyniku konwersji PGH2 do tych metabolitów, w zależności od aktywności COX2. Uważa się, że poprzez wytwarzanie tych eikozanoidów, które są zależne od enzymów COX2, hamowanie tego enzymu zmniejsza anaboliczne skutki ćwiczeń fizycznych, jeśli są one przyjmowane przed wysiłkiem fizycznym. Stwierdzono, że kwas arachidonowy (jak EPA z oleju rybnego) nie osłabia wychwytu glukozy w izolowanych komórkach mięśniowych, a 10 µM kwasy tłuszczowe mogą osłabiać insulinooporność wywołaną tłuszczami nasyconymi; zjawisko to obserwuje się w przypadku stosowania tłuszczów nasyconych o 18 lub więcej łańcuchach węglowych, co nie wydaje się dotyczyć wielonienasyconych kwasów tłuszczowych o jednakowej długości łańcucha; Wiąże się to ze wzrostem wewnątrzkomórkowej ceramidów, co przyczynia się do osłabienia działania Akt, zmniejszając wychwyt glukozy z insuliny za pośrednictwem GLUT4. Kwas arachidonowy i wielonienasycone kwasy omega-3 wiążą się z poprawą wrażliwości komórek mięśniowych na insulinę, co może być wtórne do zmniejszenia poziomu tłuszczów nasyconych w błonie lipidowej, zmniejszając wewnątrzkomórkowe stężenie ceramidów. Możliwe, że nie ma to związku z eikozainodami ani stosunkiem kwasów tłuszczowych omega-3 do omega-6.

Wiadomo, że wysiłek fizyczny uwalnia wazoaktywne metabolity, które powodują rozkurcz naczyń krwionośnych, z których wraz z niektórymi ogólnymi środkami rozszerzającymi naczynia (tlenek azotu, adenozyna, jony wodorowe) uwalniane są także prostanoidy. Stężenie kwasu arachidonowego w surowicy ulega znacznemu zmniejszeniu podczas ćwiczeń (normalizacja w ciągu kilku minut); Występuje gwałtowny wzrost stężenia kilku eikozanoidów kwasu arachidonowego, w tym 11,12-DHET, 14,15-DHET, 8,9-DHET i 14,15-EET, osiągając 80% VO2max; Wyższe stężenia 2,3-dinor-6-keto-prostaglandyny F1alfa w moczu (wskazujące na wyższe stężenia PGI2 i 6-keto-PGF1alfa) zaobserwowano po co najmniej 4 tygodniach treningu u wcześniej nietrenowanej młodzieży.

Interwencje

W próbie 31 wytrenowanych mężczyzn poddanych programowi podnoszenia ciężarów i specjalistycznej diecie (nadwyżka 500 kcal przy 2 g białka na kg masy ciała) uzupełnionej 1 g kwasu arachidonowego lub placebo, po 50 dniach stwierdzono niewielki wzrost mocy szczytowej (o 7,1%) i średnią moc (3,6%) w testach Wingate'a; nie ma pozytywnego wpływu na masę mięśniową ani podnoszenie ciężarów (wyciskanie na ławce lub wyciskanie na nogi).

Metabolizm kości i szkielet

Mechanizmy

Prostaglandyna F2 alfa (PGF2alfa) może mieć pozytywny wpływ na wzrost kości ze względu na swoje działanie jako mitogen na osteoklasty.

Zapalenie i immunologia

Artretyzm

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów ograniczenie w diecie kwasu arachidonowego (z 171 mg do 49 mg; wzrost kwasu eikozapentaenowego jest niewielkie) i kwasu linolowego (z 12,7 g do 7,9 g) może zmniejszyć objawy bólowe związane z reumatoidalnym zapaleniem stawów (o 15 %), poprawiając efektywność spożycia oleju rybnego z 17% do 31-37%. Uważa się, że ograniczenie spożycia kwasu arachidonowego w diecie sprzyja objawom reumatoidalnego zapalenia stawów poprzez zwiększenie skuteczności suplementacji olejem rybnym.

Interakcje z hormonami

Testosteron

Kortyzol

U wyszkolonych mężczyzn 1000 mg kwasu arachidonowego przez 50 dni nie spowodowało znaczących zmian w stężeniu kortyzolu w porównaniu z placebo.

Interakcje z płucami

Astma

Prostaglandyna D2 (PGD2) to substancja działająca silnie na oskrzela, nieco silniejsza niż podobna prostaglandyna PGF2alfa (3,5 razy) i znacznie silniejsza niż sama histamina (10,2 razy). Uważa się, że działanie poprzez receptory DP-1 i DP-2 pośredniczy w proastmatycznym działaniu tych prostaglandyn, ponieważ wiadomo, że te receptory i ich regulacja w dół są powiązane ze zmniejszeniem stanu zapalnego dróg oddechowych. Wydaje się, że eikozanoidy, kwas arachidonowy, powodują astmę.

Interakcje z parametrami estetycznymi

Włosy

Prostaglandyny D2 (z kwasu arachidonowego) i enzymu ją wytwarzającego (syntazy prostaglandyny D2) jest 10,8 razy więcej na skórze głowy mężczyzn z łysieniem androgenowym w porównaniu z obszarami skóry głowy, na których znajdują się włosy; Substancja wydaje się sprzyjać hamowaniu wzrostu włosów poprzez działanie na receptor DP2 (znany również jako GRP44 lub CRTh2), przy czym receptor PGD2 1 nie jest powiązany z hamowaniem wzrostu włosów, a prostaglandyna 15-ΔPGJ2 ma działanie hamujące. Nadmiar enzymu może imitować łysienie androgenowe, co sugeruje, że enzym ten jest celem terapeutycznym, a wiadomo, że enzym ten silnie reaguje na ekspozycję na androgeny. Poziom prostaglandyny D2 i jej metabolitów (wytwarzanych z prostaglandyny H2 przez enzym syntazę prostaglandyny D2) wzrasta w obszarach łysienia androgenowego w porównaniu z obszarami owłosionymi; sam enzym zwiększa aktywność androgenów. Ekspozycja na receptor DP2 (nazwany na cześć prostaglandyny D2) wydaje się hamować wzrost włosów. Wydaje się, że ekspozycja na prostaglandynę F2alfa (PFG2alfa; wiąże się z receptorem PGF2alfa przy 50-100 nM) pośredniczy we wzroście włosów. Wydaje się, że u łysiejących mężczyzn obecność prostaglandyny E2 (PGE2) w owłosionych obszarach skóry głowy jest większa w porównaniu z obszarami łysiejącymi (2,06-krotnie). Wzrost PGE2 wydaje się być jednym z możliwych mechanizmów minoksydylu w promowaniu wzrostu włosów. Inne prostaglandyny pochodzą z kwasu arachidonowego.

Bezpieczeństwo i toksykologia

Ciąża

Wydaje się, że stężenie kwasu arachidonowego w gruczole sutkowym zwiększa się po podaniu doustnym (z pożywienia lub suplementów w sposób zależny od dawki), chociaż spożycie samego DHA (z oleju rybnego) może zmniejszyć stężenie kwasu arachidonowego w mleku matki. Stwierdzono wzrost o 14-23% po 2-12 tygodniach (spożywanie 220 mg kwasu arachidonowego), natomiast spożywanie 300 mg kwasu arachidonowego przez tydzień okazało się nieskuteczne bez znaczącego zwiększania stężeń. To widoczne opóźnienie w działaniu wynika z kwasów tłuszczowych pozyskiwanych z tzw. rezerw matki, a nie z jej bezpośredniej diety. Stężenia kwasu arachidonowego w mleku matki są skorelowane z dietą, a niektóre badania wskazują na niskie stężenia przy ogólnym zmniejszonym spożyciu kwasu arachidonowego w diecie; W przypadku zwiększonego spożycia kwasu arachidonowego obserwuje się zwiększone stężenie w mleku matki. Wiadomo, że kwas arachidonowy gromadzi się w mleku matki, a jego stężenie w mleku matki koreluje ze spożyciem.

Udział metabolitów kwas arachidonowy w patogenezie chorób zapalnych płuc i oskrzeli cieszy się w ostatnich latach coraz większym zainteresowaniem badaczy.

Kwas arachidonowy(AA) występuje w fosfolipidach błon komórkowych i stanowi około 1% wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu, krążących w kompleksie z albuminą. Kiedy komórka zostaje aktywowana przez bodziec zmieniający typ i orientację geometryczną fosfolipidów oraz aktywuje fosfolipazę A2, uwalniany jest kwas arachidonowy, po którym następuje metabolizm na szlaku cyklooksygenazy lub lipooksygenazy. W normalnie funkcjonujących komórkach takim bodźcem mogą być produkty utleniania lipidów przez wolne rodniki.

Edukacja prostaglandyny(PG) i tromboksany (Tx) szlakiem cyklooksygenazy przechodzą przez niestabilne, biologicznie nieaktywne PGa2 i PGN2 (Tabela 1). Następnie synteza metabolitów cyklooksygenazy zachodzi w różnych komórkach na różne sposoby, w zależności od enzymu, który dominuje w tych komórkach. Enzym cyklooksygenaza, syntetaza PGN, ma dwie izoformy, zwane cyklooksygenazą 1 (CO-1) i cyklooksygenazą 2 (CO-2), które mają 61% tej samej sekwencji aminokwasów. CO-1 i CO-2 pośredniczą odpowiednio w procesach fizjologicznych i zapalnych oraz reagują na różne bodźce wytwarzając prostanoidy. CO-1 występuje w płytkach krwi, komórkach śródbłonka, błonie śluzowej żołądka, nerkach itp. CO-2 jest syntetyzowany de novo, głównie w makrofagach, ale także w płucach, sercu, naczyniach krwionośnych i śledzionie i jest odpowiedzialny za masowe, niekontrolowane tworzenie prostanoidów, gdy komórki są stymulowane przez endotoksyny bakteryjne lub cytokiny.

Szlak lipoksygenazy Metabolizm AK prowadzi do powstawania różnorodnych leukotrienów (LT), kwasów monohydroksyeikozatetraenowych (HETE) i lipoksyn (LX), których synteza, podobnie jak w przypadku produktów cyklooksygenazy, zależy od enzymu dominującego w komórkach. Lipoksyny (A i B) to trihydroksykwasy otrzymywane z kwasu arachidonowego w wyniku sekwencyjnego działania dwóch lipoksygenaz (LO) -15-LO i 5-LO. Enzym 5-lipoksygenaza występuje tylko w komórkach linii szpikowej. Komórki o pełnym składzie enzymatycznym (eozynofile, komórki tuczne i bazofile) są zdolne do wytwarzania znacznych ilości leukotrienów peptydowo-siarczkowych (LTS4, LTD4, LTE4).

Płytki krwi mają enzym syntetazę LTS4, ale nie mają 5-LO. Pod tym względem płytki krwi są w stanie wytwarzać LTA4 jedynie z LTA4 utworzonego przez neutrofile ze względu na mechanizm metabolizmu przezkomórkowego. Podobny mechanizm istnieje pomiędzy neutrofilami a komórkami śródbłonka naczyń. Biosynteza LT wymaga również białka przezbłonowego znanego jako białko aktywujące 5-LO, które odgrywa rolę w wiązaniu 5-LO z fosfolipidami błony komórkowej w celu zainicjowania katalizy.

OK funkcjonujące komórki Hydroliza lipidów błonowych z uwolnieniem AA zachodzi na dość niskim poziomie, co zapewnia niski poziom syntezy eikozanoidów.

W warunkach fizjologicznych istnieją układy hamujące syntezę eikozanoidy. Działanie hamujące wywiera w szczególności lipokortyna, wysoce polarne białko obecne w różnych komórkach, w tym monocytach i neutrofilach. Tworzenie lipoksyny jest regulowane przez poziom kortykosteroidów krążących w organizmie, które indukują jej powstawanie. Działanie lipokortyny wiąże się z hamowaniem aktywności fosfolipazy A, przez co hamowane jest uwalnianie AK z fosfolipidów, a co za tym idzie, blokowane jest tworzenie prostaglandyn, leukotrienów i czynnika aktywującego płytki krwi (PAF). Aktywność cyklooksygenazy i lipoksygenazy regulują wodoronadtlenki kwasów tłuszczowych, które już w małych ilościach aktywują te enzymy. W tym przypadku sygnał patologiczny wzrasta zgodnie z mechanizmem „błędnego koła”. Mechanizm powrotu funkcjonowania ustroju do poziomu fizjologicznego najwyraźniej jest związany z autokatalizą i autoinhibicją enzymów, których reprodukcja wymaga określonego czasu.

R. Paula Robertsona

Tworzenie eikozanoidów. Prostaglandyny, pierwsze izolowane metabolity kwasu arachidonowego, zostały tak nazwane, ponieważ po raz pierwszy zidentyfikowano je w nasieniu. Uważano, że są wydzielane przez gruczoł prostaty. Po zidentyfikowaniu innych aktywnych metabolitów stało się jasne, że istnieją dwie główne ścieżki ich konwersji – cyklooksygenaza i lipooksygenaza. Te szlaki syntezy przedstawiono schematycznie na ryc. 68-1, a strukturę typowych metabolitów przedstawiono na ryc. 68-2. Wszystkie produkty pochodzenia zarówno cyklooksygenazy, jak i lipooksygenazy nazywane są eikozanoidami. Produkty szlaku cyklooksygenazy – prostaglandyny i tromboksan – są prostanoidami.

Początkowy etap syntezy w obu szlakach metabolicznych polega na odszczepieniu kwasu arachndonowego od fosfolipidu w błonie komórkowej komórek. Wolny kwas arachidonowy można następnie utlenić na szlaku cyklooksygenazy lub lipooksygenazy. Pierwszym produktem szlaku cyklooksygenazy jest cykliczna endonadtlenkowa prostaglandyna G2 (PGG2), która przekształca się w prostaglandynę H2 (PGN2). PGG 2 i PGN 2 pełnią rolę kluczowych pośredników w tworzeniu fizjologicznie aktywnych prostaglandyn (PGD 2, PGE 2, PGF 2 i PGI 2) oraz tromboksanu A2 (TCA2). Pierwszym produktem szlaku 5-lipoksygenazy jest kwas 5-hydroperoksyeikozatetraenowy (5-HPETE), który pełni rolę pośrednika w tworzeniu kwasu 5-hydroksyeikozatetraenowego (5-HETE) i leukotrienów (LTA4, LTV 4, LTS 4 , LTD 4 i LTE 4). Dwa kwasy tłuszczowe różne od kwasu arachidonowego, kwas 3,11,14-eikozatrienowy (kwas dihomo--linolenowy) i kwas 5,8,11,14,17-eikozapentaenowy, mogą zostać przekształcone w metabolity. podobną budową do tych eikozanoidów. Produkty prostanoidowe pierwszego substratu oznaczono indeksem 1; produkty leukotrienowe tego substratu są indeksowane 3. Produkty prostanoidowe drugiego substratu są indeksowane 3, podczas gdy produkty leukotrienowe tego substratu są indeksowane 5.

Ryż. 68-1. Schemat metabolizmu kwasu arachidonowego. Różne leki działają na różne etapy enzymów, hamując reakcję. Głównymi szlakami metabolicznymi są cyklooksygenaza i lipoksygenaza. Kortykosteroidy i mepakryna hamują fosfolipazę A2; cyklooksygenaza – niektóre salicylany, indometacyna i ibuprofen; lipoksygenaza – benoksaprofen i kwas nordihydrogwajaretowy (NDHA). Imidazol zapobiega syntezie TKA 2.

Kwas arachidonowy tworzy prostaglandyny, oznaczone indeksem 2 i leukotrieny, oznaczone indeksem 4. Indeksy dolne wskazują liczbę podwójnych wiązań pomiędzy atomami węgla w łańcuchach bocznych.

Praktycznie wszystkie komórki posiadają niezbędne substraty i enzymy do tworzenia niektórych metabolitów kwasu arachidonowego, jednak różnice w składzie enzymów tkanek powodują różnice w wytwarzanych przez nie produktach. Eikozanoidy są syntetyzowane w miarę ich natychmiastowego zapotrzebowania i nie są magazynowane w znaczących ilościach w celu późniejszego uwolnienia.

Produkty cyklooksygenazy. Prostaglandyny D 2, E 2, F 2 i I 2 powstają z cyklicznych endonadtlenków PGG 2 i PGH 2. Spośród tych prostaglandyn PGE 2 i PGI 2 mają najszersze spektrum działania fizjologicznego. PGE 2 wywiera zauważalny wpływ na tkanki i jest przez wiele z nich syntetyzowany. PGI 2 (zwana także prostacykliną) jest głównym produktem kwasu arachidonowego w komórkach śródbłonka i mięśni gładkich ściany naczyń oraz w niektórych tkankach innych niż naczyniowe. PGI 2 działa jako środek rozszerzający naczynia krwionośne i hamuje agregację płytek krwi. Uważa się, że PGD 2 odgrywa także rolę w agregacji płytek krwi i funkcjonowaniu mózgu, natomiast PGD 2 w funkcjonowaniu macicy i jajników.

Ryż. 68-2. Struktura typowych biologicznie aktywnych eikozanoidów.

Syntetaza tromboksanu katalizuje włączenie atomu tlenu do pierścienia endonadtlenkowego PGN 2 z wytworzeniem tromboksanów. TKA 2 jest syntetyzowana przez płytki krwi i wzmaga agregację płytek krwi.

Produkty lipooksygenazy. Leukotrieny i GETE są końcowymi produktami szlaku lipooksygenazy. Leukotrieny mają działanie podobne do histaminy, w tym powodują zwiększoną przepuszczalność naczyń i skurcz oskrzeli, i wydają się wpływać na aktywność leukocytów. LTC 4, LTD 4 i LTE 4 zostały zidentyfikowane jako wolno reagujące czynniki wywołujące anafilaksję (MRV-A). (Patofizjologia leukotrienów została szczegółowo omówiona w rozdziale 202.)

Wpływ leków na syntezę eikozanoidów. Wiele leków blokuje syntezę eikozanoidów poprzez hamowanie jednego lub większej liczby enzymów na szlakach ich biosyntezy. Glukokortykoidy i leki przeciwmalaryczne, takie jak chinina, zakłócają rozkład kwasu arachidonowego z fosfolipidów (patrz ryc. 68-1). Cyklooksygenaza jest bezpośrednio hamowana przez niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym salicylany, indometacynę i ibuprofen. Benoksaprofen, inny niesteroidowy lek przeciwzapalny, hamuje konwersję kwasu arachidonowego do GPETE za pośrednictwem lipooksygenazy. Transamina będąca lekiem przeciwdepresyjnym hamuje konwersję cyklicznych endonadtlenków do PGI 2, a imidazol hamuje syntezę tromboksanu. To, że lek hamuje syntezę konkretnego eikozanoidu, nie oznacza, że ​​działanie tego leku bezpośrednio prowadzi do niedoboru tego produktu. Większość tego rodzaju leków hamuje wczesne etapy szlaków syntezy i dlatego blokuje powstawanie nie jednego, ale kilku produktów. Ponadto niektóre z tych leków mają inne skutki. Na przykład indometacyna nie tylko hamuje powstawanie cyklicznych endonadtlenków prowadzonych przez cyklooksygenazę, ale może również zakłócać transport wapnia przez błony, hamować kinazę białkową i fosfodiesterazę zależną od cyklicznego monofosforanu adenozyny (cykliczny AMP), a także hamować jeden z enzymów odpowiedzialnych za podział PGE 2 . Nie ma prawdziwie specyficznego inhibitora syntezy ani specyficznego antagonisty receptora dla poszczególnych metabolitów kwasu arachidonowego, który można by zastosować w celach terapeutycznych. Brak takich leków stanowi istotną barierę w ustaleniu roli tych metabolitów w procesach fizjologicznych i patofizjologicznych.

Metabolizm i analiza ilościowa eikozanoidów. Metabolity kwasu arachidonowego szybko rozprzestrzeniają się in vivo. Prostaglandyny z serii E i F, choć są substancjami stabilnymi chemicznie, ulegają niemal całkowitemu rozkładowi podczas przejścia przez wątrobę lub płuca. Zatem zasadniczo cała ilość niezmetabolizowanego PGE 2 oznaczana w moczu powstaje w wyniku wydzielania z nerek i pęcherzyków nasiennych, natomiast zawarte w moczu metabolity PGE 2 charakteryzują jego syntezę (PGE3) w całym organizmie. Zarówno PGI 2, jak i TKA 2 są chemicznie niestabilne i również ulegają szybkiej dysymilacji. Ponieważ czas życia PGE 2 , PGI 2 i TKA 2 in vivo jest krótki, pomiar ilości ich nieaktywnych metabolitów jest zwykle stosowany jako wskaźnik szybkości ich powstawania. PGE2 przekształca się w 15-keto-13,14-dihydro-PGE2; PGI 2 - w 6-keto-PGF 1 i TKA 2 - w TKV 2. Istnieje pięć metod pomiaru zawartości metabolitów kwasu arachidonowego w płynach fizjologicznych: ilościowe oznaczanie aktywności biologicznej, metoda radioimmunologiczna, metoda chromatograficzna, oznaczanie liczby receptorów i spektrometria mas. Podczas stosowania którejkolwiek z tych metod należy zachować pewne środki ostrożności podczas obchodzenia się z próbkami płynów ustrojowych, ponieważ podczas pobierania tych próbek może wzrosnąć synteza prostaglandyn. Przykładowo, jeśli krew uległa skrzepnięciu lub płytki krwi nie zostały dokładnie oddzielone od osocza, powstanie podczas badania dużych ilości PGE 2 i TKA 2 może prowadzić do błędnych wyników. Dodanie inhibitora syntezy prostaglandyn do probówki do pobierania krwi zminimalizuje ten problem.

Fizjologia. Prostaglandyny i leukotrieny mają specyficzne receptory na błonach plazmatycznych komórek wątroby, ciałka żółtego, nadnerczy, lipocytów, tymocytów, macicy, wysp trzustkowych, płytek krwi i czerwonych krwinek. Większość z tych receptorów ma specyficzność dla określonego typu eikozanoidów. Na przykład receptor PGE na błonie plazmatycznej komórek wątroby wiąże się z wysokim powinowactwem z PGE 1 i PGE 2, ale nie wiąże prostaglandyn klasy A, F i I. Mechanizmy postreceptorowe, dzięki którym wiązanie prostaglandyn zmienia funkcję komórki, są następujące: nie jest dobrze rozumiane. W normalnym fizjologicznym funkcjonowaniu eikozanoidów nie uczestniczy osocze krwi. Zamiast tego działają jako lokalne, międzykomórkowe i/lub wewnątrzkomórkowe modulatory aktywności biochemicznej w tkankach, w których są wytwarzane (np. pełnią funkcję parakrynną). Eikozanoidy są autokoidami, a nie hormonami. Większość z nich ma bardzo krótką żywotność w krążącej krwi ze względu na ich niestabilność chemiczną i/lub szybki rozkład.

Lipoliza. PGE 2, syntetyzowany przez lipocyty, ma specyficzne receptory w lipocytach i jest silnym endogennym inhibitorem lipolizy. Ponieważ stymulacja lipolizy przez hormony wymaga utworzenia cyklicznego AMP, szczegółowo zbadano interakcję między PGE i cyklazą adenylanową. PGE hamuje lipolizę poprzez zmniejszenie tworzenia cyklicznego AMP w odpowiedzi na działanie adrenaliny, hormonu adrenokortykotropowego (ACTH), glukagonu i hormonu tyreotropowego (TSH). Zatem PGE może działać jako endogenna substancja antylipolityczna, zapobiegając hormonalnej stymulacji tworzenia cyklicznego AMP.

Insulina i PGE mogą działać niezależnie od siebie w swoim działaniu antylipolitycznym na lipocyty. Na przykład insulina, ale nie PGE, hamuje stymulację lipolizy przez egzogenny cykliczny AMP w izolowanych lipocytach, ale oba hamują stymulowane hormonami tworzenie cyklicznego AMP. Sugeruje to, że miejsce działania insuliny znajduje się dystalnie w stosunku do miejsca stymulacji cyklazą adenylanową. U niektórych zwierząt PGE hamuje lipolizę indukowaną glukagonem, natomiast insulina nie ma wpływu na ten proces.

Bilans sodu i wody. Głównym regulatorem homeostazy sodu jest układ renina-angiotensyna-aldosteron, a kontrolę gospodarki wodnej pełni głównie wazopresyna. Metabolity kwasu arachidonowego wpływają na oba te układy. PGE 2 i PGI 2 stymulują wydzielanie reniny, a inhibitory syntezy prostaglandyn działają odwrotnie. PGE 2 i PGI 2 zmniejszają opór naczyniowy nerek i zwiększają przepływ krwi przez nerki; prowadzi to do redystrybucji przepływu krwi z zewnętrznej warstwy kory nerkowej do okolicy nerkowej nerek. Z kolei inhibitory syntezy prostaglandyn, takie jak indometacyna i meklofenamat, zmniejszają całkowity przepływ krwi przez nerki i przetaczają pozostałą jej część do zewnętrznej warstwy kory nerkowej, co może prowadzić do ostrego skurczu naczyń nerkowych i ostrej niewydolności nerek, zwłaszcza przy zmniejszenie objętości krwi krążącej i stany obrzękowe. PGEg jest lekiem natriuretycznym, natomiast inhibitory cyklooksygenazy powodują zatrzymywanie sodu i wody w organizmie.

Indometacyna zwiększa również wrażliwość na egzogenną wazopresynę, na przykład u psów. I odwrotnie, PGE 2 zmniejsza transport wody stymulowany wazopresyną. Ponieważ to działanie PGE 2 zostaje zakłócone przez podanie cyklicznego dibutyrylowego AMP, najprawdopodobniej PGE 2 będzie zakłócać stymulację cyklazy adenylanowej przez wazopresynę.

Agregacja płytek krwi. Płytki krwi mają zdolność syntezy PGE 2, PGD 2 i TKA 2. Nie ustalono fizjologicznego znaczenia PGE 2 i PGD 2 w funkcjonowaniu płytek krwi, TKA 2 jest silnym stymulatorem agregacji płytek krwi; natomiast PGI 2, powstający w komórkach śródbłonka ścian naczyń krwionośnych, wręcz przeciwnie, pełni rolę silnego antagonisty agregacji płytek krwi. TKA 2 i PGI 2 mogą wywierać wielokierunkowe działanie, odpowiednio zmniejszając i zwiększając powstawanie cyklicznego AMP w płytkach krwi.

Inhibitory syntezy endogennych prostaglandyn przeciwdziałają agregacji płytek krwi. Na przykład pojedyncza dawka kwasu acetylosalicylowego może zahamować prawidłową agregację płytek krwi na 48 godzin lub dłużej, prawdopodobnie poprzez hamowanie syntezy TKA 2 za pośrednictwem cyklooksygenazy. Czas trwania fazy hamowania cyklooksygenazy przez pojedynczą dawkę tego leku w płytkach krwi jest dłuższy niż w innych tkankach, gdyż płytka w odróżnieniu od komórek jądrzastych zdolnych do syntezy nowych białek nie posiada odpowiednich struktur do tworzenia nowego enzym. W rezultacie działanie kwasu acetylosalicylowego trwa do momentu uwolnienia nowo powstałych płytek krwi do krwi. Z drugiej strony, komórki śródbłonka szybko przywracają aktywność cyklooksygenazy po zaprzestaniu leczenia, a tym samym przywracana jest produkcja PGI2. Jest to jeden z powodów, dla których organizm pacjentów przyjmujących kwas acetylosalicylowy nie jest predysponowany do nadmiernego tworzenia się skrzeplin. Ponadto płytki krwi są bardziej wrażliwe na lek niż komórki śródbłonka.

Uszkodzenie śródbłonka może prowadzić do agregacji płytek krwi wzdłuż ściany naczyń krwionośnych, powodując miejscowe zmniejszenie syntezy PGI 2 i tym samym otwierając możliwość nadmiernej agregacji płytek krwi w miejscu uszkodzenia ściany naczynia.

Wpływ na naczynia krwionośne. Do najbardziej niezwykłych efektów tych substancji należą właściwości wazoaktywne metabolitów kwasu arachidonowego. PGE 2 i PGI 2 działają rozszerzająco na naczynia, a PGF 2, TKA 2 i LTS 4, LTD 4, LTE 4 mają działanie zwężające naczynia w większości obszarów łożyska naczyniowego. Właściwości te wydają się wynikać z ich bezpośredniego działania na mięśnie gładkie ściany naczyń. Jeśli ogólnoustrojowe ciśnienie krwi utrzymuje się w granicach norm fizjologicznych, działanie rozszerzające naczynia metabolitów kwasu arachidonowego prowadzi do zwiększenia przepływu krwi. Jednakże, jeśli ciśnienie krwi spadnie, przepływ krwi zmniejszy się, ponieważ w przypadku ogólnoustrojowego niedociśnienia zwężenie naczyń wywołane katecholaminami kompensuje rozszerzające naczynia działanie prostaglandyn. Zatem oceniając wpływ metabolitów kwasu arachidonowego na przepływ krwi w łożysku naczyniowym danego narządu, należy wykluczyć istotne zmiany ogólnoustrojowego ciśnienia krwi.

Wpływ na przewód pokarmowy. Prostaglandyny serii E wpływają również na trawienie. Wstrzyknięcie którejkolwiek z prostaglandyn PPg lub PGEg do tętnicy żołądkowej psów powoduje zwiększenie przepływu krwi i zahamowanie wydzielania kwasu, a przy podaniu doustnym niektóre analogi PGE jednocześnie hamują wydzielanie kwasu i działają bezpośrednio ochronnie na błonę śluzową psów. przewód pokarmowy. W doświadczeniach in vitro prostaglandyny stymulują mięśnie gładkie przewodu pokarmowego i tym samym zwiększają ich aktywność motoryczną, jednak nie jest do końca jasne, czy działanie to ma znaczenie fizjologiczne.

Neurotransmisja. PGE hamuje uwalnianie noradrenaliny z zakończeń nerwów współczulnych. Wpływ PGE na wydzielanie tego neuroprzekaźnika wydaje się zachodzić na poziomie presynaptycznym, czyli w obszarze zakończenia nerwowego położonego proksymalnie do szczeliny synaptycznej; można go odwrócić poprzez zwiększenie stężenia wapnia w ośrodku perfuzyjnym. Dlatego PGEg jest w stanie hamować uwalnianie noradrenaliny poprzez blokowanie wejścia wapnia do komórki. Inhibitory syntezy PGEg zwiększają uwalnianie noradrenaliny w odpowiedzi na stymulację nerwów adrenergicznych.

Katecholaminy mają zdolność uwalniania PGEg z różnych tkanek, a dzieje się to prawdopodobnie na drodze mechanizmu adrenergicznego. Na przykład w unerwionych tkankach, takich jak śledziona, stymulacja nerwów lub wstrzyknięcie noradrenaliny powoduje uwolnienie PGEg. Uwalnianie to jest blokowane po odnerwieniu lub podaniu środków blokujących receptory α-adrenergiczne. Zatem aktywujący bodziec nerwowy powoduje uwolnienie noradrenaliny, która z kolei stymuluje syntezę i uwalnianie PGEg; PGEg działa następnie poprzez sprzężenie zwrotne na poziomie presynaptycznym na zakończenia nerwowe, zmniejszając ilość uwalnianej noradrenaliny.

Endokrynna funkcja trzustki. PGEg ma zarówno stymulujący, jak i hamujący wpływ na wydzielanie insuliny przez komórki β trzustki in vitro. In vivo PGE 2 hamuje odpowiedź insuliny na dożylną glukozę. To tłumienie wydaje się być specyficzne dla glukozy, ponieważ PGE 2 nie zmienia odpowiedzi insuliny na inne substancje zwiększające wydzielanie. Założenie, że endogenna PGE 2 in vivo hamuje wydzielanie insuliny, potwierdzają badania inhibitorów syntezy prostaglandyn. Zazwyczaj leki takie zwiększają wydzielanie insuliny i zwiększają tolerancję węglowodanów. Wyjątkiem jest indometacyna, która hamuje wydzielanie insuliny wywołane glukozą i może powodować hiperglikemię. Te sprzeczne wyniki badań nad indometacyną prawdopodobnie wynikają z innego działania niż hamowanie cyklooksygenazy. Wydaje się, że szlak lipoksygenazy odgrywa rolę we wzmaganiu wydzielania insuliny poprzez udział w procesie wydzielania bodźców. W tym przypadku prawdopodobnym aktywnym produktem kwasu arachidonowego może być 12-HPETE.

Luteoliza. Histerektomia w fazie lutealnej cyklu jajnikowego u owiec powoduje zachowanie ciałka żółtego. Sugeruje to, że macica zwykle wytwarza substancję luteolityczną. Można przypuszczać, że jest to substancja PGE 2, gdyż może powodować regresję ciałka żółtego.

Patofizjologia metabolitów kwasu arachidonowego. W większości przypadków rozwojowi jakiejkolwiek choroby towarzyszy nadmiernie wysoki poziom wytwarzania metabolitów kwasu arachidonowego, jednak w przypadku niektórych zaburzeń może wiązać się ze zmniejszeniem ich wytwarzania. To ostatnie może wystąpić w wyniku: braku spożycia kwasu arachidonowego (niezbędnego kwasu tłuszczowego w pożywieniu); uszkodzenie tkanki niezbędnej do syntezy prostaglandyn lub w wyniku leczenia lekami hamującymi enzymy w łańcuchu syntezy.

Resorpcja kości: hiperkalcemia spowodowana chorobą nowotworową (patrz także rozdziały 303 i 336). Hiperkalcemia rozwija się w różnych chorobach nowotworowych przytarczyc. W niektórych przypadkach przyczyną może być nadmiar parathormonu w wyniku jego autonomicznej produkcji przez tkankę przytarczyc lub ektopowego tworzenia się przez sam guz. Jednak większość pacjentów z hiperkalcemią spowodowaną nowotworem złośliwym nie ma podwyższonego poziomu parathormonu w osoczu, dlatego etiologia tej hiperkalcemii jest obszarem zwiększonego zainteresowania.

Prostaglandyna E 2 jest silnym czynnikiem wyzwalającym resorpcję kości i uwalnianie z nich wapnia. U zwierząt cierpiących na hiperkalcemię, którym przeszczepiono guz, występuje zwiększona produkcja PGE 2. Leczenie tych zwierząt inhibitorami syntezy PGE 2 prowadzi do obniżenia stężenia tej prostaglandyny i jednoczesnego obniżenia poziomu hiperkalcemii. Podobnie u części pacjentów cierpiących na hiperkalcemię i nowotwory złośliwe w moczu wykrywa się dużą ilość metabolitów PGE 2, natomiast u pacjentów z prawidłowym stężeniem wapnia we krwi i cierpiących na podobne nowotwory złośliwe nie obserwuje się takiego wzrostu poziomu notowano metabolity PGE 2 w moczu. Leki hamujące syntezę prostaglandyn. zmniejszać stężenie wapnia we krwi u niektórych pacjentów cierpiących na hiperkalcemię spowodowaną chorobą nowotworową. Zatem u około 5–10% pacjentów z hiperkalcemią i nowotworami złośliwymi występuje podwyższony poziom wytwarzania PGE i można ich leczyć lekami hamującymi syntezę prostaglandyn.

Nie ustalono źródła nadmiernej ilości PGE 2 we krwi tych pacjentów. Można by oczekiwać rekompensaty za ten nadmiar w postaci zwiększonego poziomu rozkładu PGE w wątrobie i płucach. Możliwe jest jednak, że guz uwalnia do krwi krążącej tak duże ilości PGE 2, że jego rozkład w wątrobie i płucach jest niewystarczający, aby zrekompensować ten ładunek. W obecności przerzutów w płucach odpływ żylny z tych nowotworów może przedostać się do krążenia ogólnoustrojowego, omijając tkankę płucną. Innym możliwym mechanizmem są przerzuty do kości. Komórki nowotworowe w hodowli syntetyzują PGE, komórki nowotworu przerzutowego w kości mogą również syntetyzować tę prostaglandynę, która będzie działać lokalnie, powodując resorpcję kości. Hiperkalcemia spowodowana nowotworem złośliwym może wystąpić przy braku widocznych przerzutów do kości, chociaż należy zauważyć, że obecne techniki obrazowania klinicznego takich przerzutów, takie jak skanowanie radionuklidami, mogą nie być wystarczająco czułe, aby wykryć wiele małych zmian.

Resorpcja kości: reumatoidalne zapalenie stawów i torbiele zębów (patrz rozdział 263). Stwierdzono, że nadmierna produkcja PGE 2 powoduje osteoporozę okołostawową i nadżerki kości u niektórych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Błony maziowe dotknięte reumatyzmem syntetyzują PGE 2 w hodowli tkankowej, której pożywka hodowlana może powodować resorpcję kości; dodanie indometacyny do pożywki hodowlanej dla takich komórek blokuje tę zdolność resorpcji. Ponieważ indometacyna nie zapobiega resorpcji kości wywołanej przez wcześniej utworzony PGE 2, zakłada się, że za tę aktywność resorpcyjną odpowiada PGE 2 wytwarzany w błonach maziowych.

Komórki łagodnych torbieli zębów powodują również resorpcję kości i syntetyzują PGE 2 w hodowli tkankowej. Ponownie, resorpcję spowodowaną przez pożywkę z tych hodowli można zmniejszyć, dodając do niej indometacynę przed inkubacją. Podobnym problemem jest resorpcja tkanki kostnej zębodołu u pacjentów cierpiących na choroby przyzębia, częste zapalenie dziąseł. Poziom PGE 2 w dziąsłach podczas stanu zapalnego jest wyższy niż w zdrowych tkankach. Jest zatem prawdopodobne, że resorpcja kości z pęcherzyków zębowych może być, przynajmniej częściowo, spowodowana lokalną nadmierną produkcją tych metabolitów.

Syndrom barterowy (patrz rozdział 228). Zespół barterowy charakteryzuje się podwyższonym poziomem reniny, aldosteronu i bradykininy w osoczu; oporność na działanie presyjne angiotensyny; Zasadowica hipokaliemiczna i wyczerpanie rezerw potasu w nerkach przy prawidłowym ciśnieniu krwi. Podstawą postulowanej roli prostaglandyn w tej chorobie jest to, że PGE 2 i PGI 2 stymulują uwalnianie reniny, a odpowiedź presyjna na podaną angiotensynę jest osłabiona przez rozszerzające naczynia działanie tych prostaglandyn. Zwiększone uwalnianie reniny prowadzi do zwiększonego wydzielania aldosterolu, co z kolei może zwiększyć aktywność kalikreiny w moczu.

Zgodnie z tym w moczu pacjentów cierpiących na zespół Bartera stwierdza się podwyższony poziom PGE 2 i b-keto-PGF 1. U tych pacjentów wykryto także rozrost komórek śródmiąższowych rdzenia nerkowego (które w hodowli syntetyzują PGE). Identyfikacja tych faktów doprowadziła do podjęcia prób leczenia tej choroby inhibitorami syntezy prostaglandyn. Indometacyna (i inne inhibitory) eliminuje praktycznie wszystkie zaburzenia, z wyjątkiem hipokaliemii. Zatem prostaglandyna (prawdopodobnie PGE 2 i/lub PGI 2) może pośredniczyć w niektórych objawach zespołu Bartera.

Cukrzyca (patrz rozdział 327). Dożylne podanie dużych ilości glukozy zdrowym osobom powoduje gwałtowny (pierwsza faza) wzrost wydzielania insuliny do osocza krwi, po którym następuje wolniejsza i dłużej trwająca odpowiedź (druga faza wydzielania insuliny). U pacjentów z cukrzycą typu II (nieinsulinozależną, której rozwój rozpoczyna się w wieku dorosłym) nie występuje pierwsza faza uwalniania insuliny w odpowiedzi na podanie glukozy, a stopień zmniejszenia wydzielania insuliny w drugiej fazie jest nierównomierny. faza. Utrzymuje się odpowiedź insuliny na inne substancje zwiększające wydzielanie, takie jak arginina, izaryna, glukagon i sekretyna. Zatem wydaje się, że pacjenci z cukrzycą mają specyficzny defekt, który uniemożliwia normalne postrzeganie sygnałów glukozy. Ponieważ PGE hamuje wydzielanie insuliny wywołane glukozą u zdrowych ludzi, pacjentom z cukrzycą typu II przepisuje się endogenne inhibitory syntezy prostaglandyn w celu sprawdzenia, czy zostaje przywrócone wydzielanie insuliny. Zarówno salicylan sodu, jak i kwas acetylosalicylowy zwiększają podstawowe stężenie insuliny w osoczu i częściowo przywracają pierwszą fazę odpowiedzi insulinowej na glukozę; Zwiększa się wydzielanie insuliny, a w drugiej fazie zwiększa się tolerancja glukozy.

Przetrwały przewód tętniczy (patrz rozdział 185). Doświadczenia na zwierzętach wykazały, że przewód tętniczy owiec jest wrażliwy na rozszerzające naczynia właściwości PGE2, a w tkankach ściany przewodu obecne są substancje PGEpodobne. Zatem zwiększone stężenie endogennego PGE 2 może utrzymywać przewód tętniczy otwarty w okresie prenatalnym. Ponieważ inhibitory syntezy prostaglandyn powodują zwężenie przewodu tętniczego u płodów owiec, podejmowano próby podawania indometacyny wcześniakom z izolowanym przetrwałym przewodem tętniczym. Po kilku dniach takiego leczenia u większości dzieci doszło do zamknięcia światła przewodu, choć u części z nich konieczne było przeprowadzenie drugiego cyklu leczenia, a u niewielkiej liczby dzieci konieczne pozostało chirurgiczne podwiązanie przewodu tętniczego. Korzystny wynik leczenia indometacyną jest najbardziej prawdopodobny u dzieci, u których okres rozwoju wewnątrzmacicznego nie przekracza 35 tygodni.

Pacjenci z pewnymi rodzajami wrodzonych wad serca wymagają przetrwałego przewodu tętniczego, aby przeżyć. Jest to istotne w przypadkach, gdy przewód tętniczy jest głównym kanałem, przez który nienatleniona krew z łuku aorty dociera do płuc, na przykład w przypadku zarośnięcia płuc i zarośnięcia prawej komory przedsionkowo-komorowej. Ponieważ PGE rozluźnia mięśnie gładkie przewodu tętniczego u jagniąt, podejmowano próby kliniczne podawania dożylnego PGE w celu utrzymania drożności przewodu tętniczego u jagniąt, jako alternatywę dla natychmiastowej operacji. Takie podanie PGE powoduje krótkotrwałe zwiększenie przepływu krwi do płuc i zwiększenie nasycenia krwi tętniczej tlenem do czasu przeprowadzenia niezbędnej operacji naprawczej serca. Obecność znacznej objętości przecieku z prawej na lewą stronę w przypadku takich wad serca pozwala uniknąć rozkładu podanego dożylnie PGE 2 w płucach, zanim przedostanie się on do przewodu tętniczego. W tym przypadku charakter samej choroby ułatwia dostarczenie leku do miejsca jego działania.

Wrzód trawienny (patrz rozdział 235). Zwiększone wydzielanie kwasu w żołądku u osób cierpiących na wrzody trawienne przyczynia się do uszkodzenia błony śluzowej narządu. Istnieją różne analogi PGE 2, które hamują wydzielanie kwasu solnego w żołądku, a także mają charakter cytoprotekcyjny. Substancje te skuteczniej niż placebo łagodzą ból i zmniejszają wydzielanie kwasu żołądkowego u osób z wrzodami trawiennymi. Ponadto, u pacjentów otrzymujących analogi PGE w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, zgłaszano przyspieszenie gojenia się wrzodów, oceniane endoskopowo.

Bolesne miesiączkowanie (patrz rozdział 331). Z reguły bolesne miesiączkowanie wiąże się ze zwiększoną kurczliwością macicy. Fakt, że niektóre leki przeciwbólowe stosowane w leczeniu tej choroby hamują również syntezę prostaglandyn, sugeruje, że metabolity kwasu arachidonowego mogą odgrywać rolę w patogenezie bolesnego miesiączkowania. Prostaglandyny serii E i F występują w endometrium kobiet. Dożylne podanie któregokolwiek z nich powoduje skurcze macicy, a po podaniu inhibitorów syntezy prostaglandyn następuje zmniejszenie stężenia PGF i PGE we krwi menstruacyjnej. Wyniki kontrolowanych badań porównujących skuteczność inhibitorów syntezy prostaglandyn i placebo u kobiet cierpiących na bolesne miesiączkowanie wykazują większą poprawę objawową po terapii lekowej.

Astma (patrz rozdział 202).

Odpowiedź zapalna i odpowiedź immunologiczna (patrz rozdziały 62 i 260). Leki takie jak kwas acetylosalicylowy mają działanie przeciwgorączkowe, przeciwzapalne i przeciwbólowe. Istnieje kilka argumentów przemawiających za związkiem stanu zapalnego z metabolitami kwasu arachidonowego: 1 - bodźce zapalne, takie jak histamina i bradykinina, jednocześnie z indukowanym stanem zapalnym, powodują również uwalnianie endogennych prostaglandyn; 2 - leukotrieny C 4 -D 4 -E 4 mają silniejsze działanie bronchospastyczne niż histamina; 3 - niektóre metabolity kwasu arachidonowego powodują rozszerzenie naczyń i przeczulicę bólową; 4 - w ogniskach zapalnych wykrywa się obecność PGE 2 i LTV 4; komórki polimorfojądrowe uwalniają te substancje podczas fagocytozy, a one z kolei powodują chemotaksję leukocytów; 5 - niektóre prostaglandyny powodują wzrost przepuszczalności naczyń, co jest charakterystyczną cechą odpowiedzi zapalnej prowadzącej do miejscowego obrzęku; 6 - Rozszerzenie naczyń wywołane PGE nie jest eliminowane przez atropinę, anaprylin, metysergid lub leki przeciwhistaminowe, które są znanymi antagonistami innych możliwych mediatorów odpowiedzi zapalnej; zatem PGE może mieć bezpośrednie działanie zapalne, a niektóre mediatory stanu zapalnego mogą wpływać na uwalnianie PGE; 7 - niektóre metabolity kwasu arachidonowego mogą powodować ból u zwierząt doświadczalnych i przeczulicę bólową lub zwiększoną wrażliwość na ból u ludzi; 8-PGE może powodować rozwój gorączki po podaniu do komór mózgu lub do podwzgórza zwierząt doświadczalnych; 9 - substancje pirogenne powodują wzrost stężenia prostaglandyn w płynie mózgowo-rdzeniowym, natomiast inhibitory syntezy prostaglandyn zmniejszają intensywność gorączki i zmniejszają uwalnianie prostaglandyn do płynu mózgowo-rdzeniowego.

Metabolity kwasu arachidonowego również odgrywają rolę w odpowiedzi immunologicznej. Niewielkie ilości PGE 2 mogą hamować stymulację limfocytów u ludzi wywołaną przez substancje mitogenne, takie jak fitohemaglutynina, a odpowiedź zapalna może być związana z miejscowym uwalnianiem metabolitów kwasu arachidonowego; zatem substancje te mogą działać jako negatywne modulatory funkcji limfocytów. Uwalnianie PGE przez limfocyty stymulowane mitogenami może stanowić część mechanizmu kontroli ze sprzężeniem zwrotnym, dzięki któremu realizowana jest aktywność limfocytów. Wrażliwość limfocytów na hamujące działanie PGE 2 u człowieka wzrasta wraz z wiekiem, natomiast indometacyna w większym stopniu zwiększa wrażliwość limfocytów na działanie mitogenów u osób starszych. Hodowla limfocytów pobranych od pacjentów chorych na limfogranulomatoza uwalnia więcej PGE 2 po dodaniu fitohemaglutyniny, a wrażliwość limfocytów wzrasta pod wpływem indometacyny. Jeśli z odpowiednich hodowli usunie się supresorowe limfocyty T, ilość syntetyzowanego PGE 2 zmniejsza się, a czułość limfocytów pobranych od pacjentów z limfogranulomatozą i od osób zdrowych staje się taka sama. Tłumienie odporności komórkowej u pacjentów cierpiących na limfogranulomatozę może być wynikiem hamowania funkcji limfocytów przez prostaglandynę E.