JUL. Antygeny
10.1.1. Ogólne widoki
Ontogeneza każdego makroorganizmu odbywa się w bezpośrednim kontakcie z obcymi mu komórkami, przedkomórkowymi formami życia, a także pojedynczymi cząsteczkami pochodzenia biologicznego. Wszystkie te przedmioty, będąc obce, niosą ze sobą wielkie niebezpieczeństwo: kontakt z nimi może zaburzyć homeostazę i wpłynąć na przebieg procesy biologiczne a nawet doprowadzić do śmierci makroorganizmu. Dlatego obce obiekty biologiczne stanowią ewolucyjnie ukształtowany wczesny sygnał zagrożenia dla układu odpornościowego: są głównym czynnikiem drażniącym i końcowym punktem działania nabytego układu odpornościowego. Zbiór takich obiektów, jak zjawiska świata biologicznego, nazywa się antygen(z greckiego anty- przeciwko i genos - tworzyć).
Antygen to biopolimer o charakterze organicznym, obcy genetycznie makroorganizmowi, który przedostając się do makroorganizmu zostaje rozpoznany przez jego układ odpornościowy i wywołuje reakcje immunologiczne mające na celu jego eliminację.
Teoretycznie antygenem może być dowolna cząsteczka materia organiczna, zarówno szkodliwe dla makroorganizmu, jak i nieszkodliwe. W szczególności antygeny są składnikami i produktami odpadowymi bakterii, grzybów, pierwotniaków, cząstek wirusowych, organizmów zwierzęcych i roślinnych.
Antygeny mają różnorodne pochodzenie. W istocie są produktem naturalnej syntezy biologicznej dowolnego obcego organizmu. W niektórych przypadkach antygeny mogą tworzyć się we własnym organizmie, gdy zmiany strukturalne
już zsyntetyzowanych cząsteczek w wyniku biodegradacji, zakłócenia ich normalnej biosyntezy (mutacja epigenetyczna) lub mutacji genetycznej komórek. Ponadto antygeny można uzyskać sztucznie w wyniku działalności naukowej lub przemysłowej człowieka, w tym poprzez ukierunkowaną syntezę chemiczną. Jednak w każdym przypadku cząsteczka antygenu będzie wyróżniać się genetyczną obcością w stosunku do makroorganizmu, do którego weszła.
Antygeny mogą przenikać do makroorganizmu na różne sposoby: przez skórę lub błony śluzowe, bezpośrednio do wnętrza organizmu środowisko wewnętrzne ciała, omijając powłokę lub tworząc się w jej wnętrzu. Antygeny są rozpoznawane przez komórki immunokompetentne i powodują kaskadę różnych reakcji immunologicznych, których celem jest ich inaktywacja, zniszczenie i usunięcie.
Według współczesnych koncepcji badanie antygenów jest kluczem do zrozumienia podstaw molekularnych mechanizmów genetycznych obrony immunologicznej makroorganizmu, a także zasad immunoterapii i immunoprofilaktyki.
10.1.2. Właściwości antygenów
Antygeny mają szereg charakterystycznych właściwości: antygenowość, specyficzność I immunogenność.
10.1.2.1. Antygenowość
Pod antygenowość zrozumieć potencjalną zdolność cząsteczki antygenu do aktywacji składników układu odpornościowego i specyficznego oddziaływania z czynnikami odpornościowymi (przeciwciałami, klonem limfocytów efektorowych). Innymi słowy, antygen musi działać jako specyficzna substancja drażniąca w stosunku do komórek immunokompetentnych. Jednocześnie interakcja składników układu odpornościowego nie występuje u wszystkich
cząsteczka jednocześnie, ale tylko z jej małą sekcją, która jest tzw „determinant antygenowy” Lub „epitop”.
Wyróżnić liniowy, Lub sekwencyjny, determinanty antygenowe (na przykład pierwszorzędowa sekwencja aminokwasów łańcucha peptydowego) i powierzchowny, Lub konformacyjny(znajduje się na powierzchni cząsteczki antygenu i wynika z konformacji wtórnej lub wyższej). Ponadto istnieją epitopy końcowe(znajdujące się na końcach cząsteczki antygenu) i centralny. Określ także "głęboko", Lub ukryty, determinanty antygenowe, które pojawiają się podczas niszczenia biopolimeru.
Rozmiar determinanty antygenowej jest niewielki, ale może się różnić. Jest on determinowany z jednej strony charakterystyką części antygenowo-receptorowej czynnika odporności, a z drugiej strony rodzajem epitopu. Na przykład region wiążący antygen cząsteczki immunoglobuliny (zarówno surowica, jak i receptor limfocytów B) jest w stanie rozpoznać liniową determinantę antygenową utworzoną tylko przez 5 reszt aminokwasowych. Wyznacznik konformacyjny jest nieco większy w porównaniu do wyznacznika liniowego - do jego powstania wymagane jest 6-12 reszt aminokwasowych. Aparat receptorowy limfocytów T koncentruje się na determinantach antygenowych, które różnią się strukturą i rozmiarem. W szczególności zabójczy limfocyt T wymaga nanopeptydu należącego do klasy I MHC, aby wykryć obcość; Rozpoznając „przyjaciela lub wroga”, pomocnik T wymaga oligopeptydu o długości 12–25 reszt aminokwasowych w kompleksie z MHC klasy II.
Struktura i skład epitopu są krytyczne. Zastąpienie przynajmniej jednego elementu strukturalnego cząsteczki prowadzi do powstania zasadniczo nowej determinanty antygenowej o innych właściwościach. Należy także zaznaczyć, że denaturacja prowadzi do całkowitej lub częściowej utraty determinant antygenowych lub pojawienia się nowych, przy jednoczesnej utracie swoistości antygenu.
Ponieważ cząsteczki większości antygenów mają dość duże rozmiary, w ich strukturze określa się wiele części antygenowych.
terminanty, które są rozpoznawane przez przeciwciała i klony limfocytów o różnej swoistości. Zatem antygenowość substancji zależy od obecności i liczby determinantów antygenowych w strukturze jej cząsteczki.
Obcość jest warunkiem wstępnym realizacji antygenowości. Według tego kryterium nabyty układ odpornościowy odróżnia potencjalnie niebezpieczne obiekty świata biologicznego, syntetyzowane z obcej matrycy genetycznej. Pojęcie „obcości” jest względne, ponieważ komórki immunokompetentne nie są w stanie bezpośrednio analizować obcego kodu genetycznego. Dostrzegają jedynie informacje pośrednie, które niczym w lustrze odbijają się w molekularnej strukturze substancji.
Zwykle układ odpornościowy jest odporny na własne biopolimery. Jeśli w makroorganizmie wystąpi reakcja na jakikolwiek biopolimer, wówczas nabywa on obcych cech i nie jest już postrzegany przez układ odpornościowy jako "kopalnia". Podobne zdarzenie może wystąpić w niektórych stanach patologicznych na skutek rozregulowania odpowiedzi immunologicznej (patrz „autoantygeny”, „autoprzeciwciała”, „autoimmunizacja”, „choroby autoimmunologiczne”).
Obcość jest bezpośrednio zależna od „dystansu ewolucyjnego” pomiędzy organizmem biorcy a dawcą antygenów. Im dalej organizmy są od siebie oddzielone w rozwoju filogenetycznym, tym większa jest obcość, a tym samym immunogenność ich antygenów w stosunku do siebie. Z tej właściwości korzystają biolodzy i paleontolodzy (przy badaniu filogenezy, wyjaśnianiu klasyfikacji itp.), biegli medycyny sądowej i kryminolodzy (ustalanie pokrewieństwa, dowody, fałszowanie produktów spożywczych itp.).
Obcość objawia się zauważalnie nawet pomiędzy osobnikami tego samego gatunku. Zauważono, że podstawienia pojedynczych aminokwasów, które stanowią podstawę polimorfizmu wewnątrzgatunkowego, są skutecznie rozpoznawane przez przeciwciała w reakcjach serologicznych.
Jednocześnie determinanty antygenowe nawet niespokrewnionych genetycznie zwierząt lub
strukturalnie różne biopolimery mogą wykazywać pewne podobieństwo. W tym przypadku ich antygeny są w stanie specyficznie oddziaływać z tymi samymi czynnikami odpornościowymi. Te antygeny nazywane są reakcja krzyżowa. Opisane zjawisko jest charakterystyczne m.in. dla albumin, kolagenów, mioglobin różnych gatunków zwierząt. Podobieństwa stwierdzono także w determinantach antygenowych paciorkowców, sarkolemmy mięśnia sercowego i błony podstawnej nerek, Treponema blada oraz ekstrakt lipidowy z mięśnia sercowego bydła, czynnika sprawczego dżumy i ludzkich erytrocytów z grupą krwi O (I). Zjawisko maskowania jednego drobnoustroju przez antygeny innego drobnoustroju lub makroorganizmu w celu „ochrony” przed czynnikami odpornościowymi nazywa się mimikra antygenowa.
10.1.2.2. Immunogenność
Immunogenność - potencjalna zdolność antygenu do wywoływania w makroorganizmie specyficznej reakcji ochronnej wobec siebie. Stopień immunogenności zależy od szeregu czynników, które można podzielić na trzy grupy:
1. Cechy molekularne antygenu;
2. Usuwanie antygenu w organizmie;
3. Reaktywność makroorganizmu.
Do pierwszej grupy czynników zalicza się przyrodę, skład chemiczny, masa cząsteczkowa, struktura i niektóre inne cechy.
Immunogenność w dużej mierze zależy od Natura antygen. Wiadomo, że białka i polisacharydy mają najbardziej wyraźne właściwości immunogenne, podczas gdy kwasy nukleinowe i lipidy, przeciwnie, są słabo immunogenne. Jednocześnie ich kopolimery: LPS, glikoproteiny, lipoproteiny są zdolne do wystarczającej aktywacji układu odpornościowego i dlatego zajmują pozycję pośrednią pod względem stopnia immunogenności.
Stopień immunogenności ma pewien wpływ skład chemiczny cząsteczki antygenu. W szczególności różnorodność ich składu aminokwasowego jest istotna dla immunogenności białek. Zauważono także, że kopolimery składające się z kilku aminokwasów są bardziej immunogenne niż te składające się z pojedynczego aminokwasu. Polipeptydy „monotoniczne”, post-
zbudowane z jednego aminokwasu, praktycznie nie aktywują układu odpornościowego. Obecność aminokwasów aromatycznych, takich jak tyrozyna i tryptofan, w strukturze cząsteczki białka znacząco zwiększa immunogenność.
Izomeria optyczna szczelin aminowych tworzących cząsteczkę białka jest również ważna. Peptydy zbudowane z L-aminokwasów są łatwo podatne na degradację enzymatyczną i są wysoce immunogenne. Natomiast łańcuch polipeptydowy zbudowany z prawoskrętnych izomerów aminokwasów jest powoli rozszczepiany przez enzymy makroorganizmu i przy podawaniu w bardzo małych dawkach może wykazywać jedynie ograniczoną immunogenność, gdyż wysokie dawki takich związków szybko prowadzą do rozwoju tolerancji immunologicznej ( patrz rozdział 11, sekcja 11.6).
Pomimo pozornej równoważności determinant antygenowych pod względem immunogenności, w ich spektrum występuje pewna hierarchia. Przejawia się to tym, że epitopy różnią się zdolnością do indukowania odpowiedzi immunologicznej. Zatem po immunizacji określonym antygenem w powstałym spektrum przeciwciał będą zdominowane przez immunoglobuliny specyficzne dla poszczególnych determinant antygenowych. Zjawisko to nazywa się immunodominacja. Według współczesnych koncepcji immunodominacja wynika z różnic w powinowactwie epitopów do kompleksów zgodności tkankowej prezentujących antygen.
Wielkie znaczenie rozmiar I masa cząsteczkowa antygen. Chociaż białka dobrze stymulują układ odpornościowy, małe cząsteczki polipeptydów o masie cząsteczkowej mniejszej niż 5 kDa są na ogół słabo immunogenne. Minimalna szacunkowa wielkość oligopeptydu zdolnego do indukowania odpowiedzi immunologicznej wynosi 6-12 reszt aminokwasowych o masie cząsteczkowej około 450 Da. Wraz ze wzrostem wielkości peptydu wzrasta jego immunogenność. Teoretycznie istnieje pewna zależność między tymi parametrami, jednak w praktyce nie zawsze jest ona spełniona ze względu na wpływ czynników zewnętrznych. Na przykład przy równej masie cząsteczkowej (około 70 kDa) albumina jest silniejszym antygenem niż hemoglobina.
W przypadku polisacharydów pozostają w przybliżeniu takie same zależności jak w przypadku peptydowych
geny. Przykładowo dekstran, stosowany w klinice do transfuzji krwi, praktycznie nie wykazuje immunogenności – jego masa cząsteczkowa wynosi około 75 kDa. Jednocześnie polisacharyd o masie cząsteczkowej 600 kDa dość dobrze indukuje odpowiedź immunologiczną w organizmie człowieka. Warto zauważyć, że na kwasy nukleinowe opisane wzorce praktycznie nie mają zastosowania.
Ma to również wpływ na stopień immunogenności strukturę przestrzenną antygen. Niezwykle istotna okazała się obecność helisy, rozgałęzionych łańcuchów bocznych oraz duża gęstość strukturalnie identycznych epitopów w strukturze antygenu.
Udowodniono eksperymentalnie, że silnie zdyspergowane roztwory koloidalne antygenu słabo indukują odpowiedź immunologiczną. Agregaty cząsteczek i antygenów korpuskularnych - całe komórki (erytrocyty, bakterie itp.) są znacznie bardziej immunogenne. Dzieje się tak dlatego, że antygeny korpuskularne i silnie zagregowane ulegają lepszej fagocytozie niż pojedyncze cząsteczki.
Znaczenie strukturę przestrzenną antygenu podkreśla także fakt, że białko włókniste kolagenowe, posiadające dużą masę cząsteczkową (ok. 330 kDa), charakteryzuje się znacznie mniejszą immunogennością w porównaniu z białkiem globularnym, jakim jest albumina, które jest prawie 5 razy lżejsze.
Istotna okazała się także stabilność steryczna cząsteczki antygenu. Kiedy kolagen ulegnie denaturacji do żelatyny, wraz z konformacyjną „sztywnością” struktury cząsteczki, jego immunogenność niemal całkowicie zanika. Dlatego roztwory żelatyny są szeroko stosowane do podawania pozajelitowego.
Jeszcze jeden ważny warunek immunogenność jest rozpuszczalność antygen. Na przykład takich białek wielkocząsteczkowych, jak keratyna, melanina, jedwab naturalny, a także inne związki o wysokiej zawartości polimerów, w stanie normalnym nie można uzyskać w postaci roztworu koloidalnego i nie są one immunogenami. Dzięki tej właściwości włosie końskie, jedwab, katgut i inne są stosowane w praktyce klinicznej w celu przywrócenia integralności narządów i
tekstylia. Dlatego też reakcji zapalnej w miejscu założenia szwu lub zmiany jego położenia nie należy uważać za konflikt immunologiczny wywołany materiałem szwu.
Druga grupa czynników związany z dynamiką wnikania antygenu do organizmu i jego eliminacją. Zatem zależność immunogenności antygenu od sposób jego wstęp. Ta właściwość wynika z anatomicznych i topograficznych cech struktury i rozwoju układu odpornościowego w miejscach zastosowania antygenu, a także z biologicznego charakteru immunogenu i jest koniecznie brana pod uwagę podczas szczepienia lub immunizacji. Przykładowo, biorąc pod uwagę tropizm antygenu, szczepionkę przeciwko polio podaje się doustnie, przeciwko wąglikowi – skórnie, BCG – śródskórnie, DTP – podskórnie, przeciwko tężcowi – domięśniowo.
Wpływa na odpowiedź immunologiczną ilość przychodzący antygen: im więcej, tym wyraźniejsza jest odpowiedź immunologiczna. Jednak przedawkowanie antygenu powoduje reakcję odwrotną - tolerancję immunologiczną. Istnieje logarytmiczna zależność pomiędzy ilością antygenu a siłą odpowiedzi immunologicznej w pewnym segmencie (przedziale) dawek, wyrażona wzorem równanie antygenowości(A. A. Vorobyov, A. V. Markovich):
lgH = alfa+ betalgD,
gdzie al i be są współczynnikami charakteryzującymi odpowiednio naturę antygenu i immunoreaktywność makroorganizmu; N - siła odpowiedzi immunologicznej; D - ilość antygenu.
Trzecia grupałączy w sobie czynniki określające zależność immunogenności od stanu makroorganizmu. W związku z tym na pierwszy plan wysuwają się czynniki dziedziczne. Powszechnie wiadomo, że wynik szczepienia jest w pewnym stopniu związany z genotypem danej osoby. Istnieją rodzaje i gatunki zwierząt, które są wrażliwe i niewrażliwe na niektóre antygeny i są wykorzystywane w pracach laboratoryjnych. Na przykład króliki i szczury wykazują niewielką lub żadną reakcję na pewne antygeny bakteryjne, które mogą powodować niezwykle silną odpowiedź immunologiczną u świnki morskiej lub myszy.
Nawet w obrębie gatunku można wyróżnić grupy blisko spokrewnionych osobników (np.
deliryczne szczepy zwierząt), które będą różnie reagować na podany antygen. W trakcie badania hybrydologicznego ustalono, że siła odpowiedzi immunologicznej na prosty antygen u myszy jest determinowana przez jeden gen i ma dominujący sposób dziedziczenia. Odpowiedź immunologiczna na antygeny o złożonej strukturze ma kontrolę wielogenową. Ponadto u myszy i świnek morskich wyraźnie widać związek siły odpowiedzi immunologicznej z genami głównego kompleksu zgodności tkankowej. W populacji ludzkiej znane są także istotne (dziesiątki i setki razy) różnice międzyosobnicze we wrażliwości na szczepionki – wyróżnia się osobniki immunologicznie reaktywne i immunologicznie obojętne.
Jednak, jak wykazały badania, obok predyspozycji genetycznych, niemałe znaczenie ma także stan funkcjonalny makroorganizmu - jego podłoże psycho-emocjonalne i hormonalne, intensywność procesów metabolicznych itp. To determinuje różny poziom wrażliwości na bodźce ten sam antygen, jak u jednego osobnika w różnym wieku, okresach i heterogeniczności populacji jako całości.
Zatem,
Immunogenność jest ważną właściwością antygenu, którą należy wziąć pod uwagę nie tylko w przypadku badania naukowe. Z immunogennością, a raczej z indywidualną reakcją makroorganizmu na
Wprowadzenie antygenu powoduje problemy ze szczepieniami populacji. Ze względu na trudność w doborze indywidualnej dawki szczepionki
W przypadku leku stosuje się takie dawki, metody i formy jego podawania, które zapewniają najwyższy odsetek pozytywnych reakcji w całej populacji. Uważa się, że aby zapobiec lub zatrzymać rozwój procesu epidemicznego, konieczne jest posiadanie odporności społeczeństwa. 45 % zaszczepiony.
Immunogenność antygenu można kontrolować modyfikując czynniki wymienione powyżej. Istnieją grupy substancji:
adiuwanty I immunomodulatory,- które są zdolne do nieswoistego wzmacniania tej właściwości antygenu. Efekt ten jest szeroko stosowany w tworzeniu szczepionek, immunoterapii, immunoprofilaktyce i pracach badawczych.
10.1.2.3. Specyficzność
Specyficzność to zdolność antygenu do indukowania odpowiedzi immunologicznej na ściśle określony epitop. Ta właściwość wynika ze specyfiki powstawania odpowiedzi immunologicznej - konieczna jest komplementarność aparatu receptorowego komórek immunokompetentnych z określoną determinantą antygenową. Dlatego też specyficzność antygenu jest w dużej mierze zdeterminowana właściwościami jego składowych epitopów. Należy jednak wziąć pod uwagę arbitralne granice epitopów, ich różnorodność strukturalną oraz niejednorodność klonów o specyficzności limfocytów reaktywnych wobec antygenu. W rezultacie Organizm zawsze reaguje na stymulację antygenową poliklonalną odpowiedzią immunologiczną. Szacuje się, że na poszczególne determinanty antygenowe reaguje jednocześnie aż do stu różnych klonów limfocytów efektorowych. Powoduje to szeroki zakres zmian w powinowactwie specyficznych immunoglobulin i takie immunoglobuliny nazywane są poliklonalnymi.
10.1.3. Klasyfikacja antygenów Na podstawie indywidualnych charakterystyczne właściwości całą różnorodność antygenów można podzielić na kilka grup klasyfikacyjnych:
Ze względu na pochodzenie
Przez naturę,
Zgodnie ze strukturą molekularną,
W zależności od stopnia immunogenności,
W zależności od stopnia obcości,
W zależności od kierunku aktywacji i dostępności odpowiedzi immunologicznej.
Ze względu na pochodzenie rozróżnia się antygeny egzogenne (powstające poza organizmem) i endogenne (powstające wewnątrz organizmu). Wśród endogennych na szczególną uwagę zasługuje automatyczny- I neoantygeny.
Autogeniczny są antygeny (autoantygeny) lub antygeny własnego organizmu
strukturalnie niezmienione cząsteczki syntetyzowane w organizmie w warunkach fizjologicznych. Zwykle autoantygeny nie powodują reakcji układu odpornościowego z powodu ich uformowania tolerancja immunologiczna(odporność) lub ich niedostępność w kontakcie z czynnikami odpornościowymi – są to tzw za barierką antygeny. W przypadku naruszenia tolerancji lub naruszenia integralności barier biologicznych (najczęstszą przyczyną jest uraz) elementy układu odpornościowego zaczynają specyficznie odpowiadać na autoantygeny, wytwarzając specyficzne czynniki odpornościowe (autoprzeciwciała, klon autoreaktywnych limfocytów).
Konieczne jest odróżnienie od autoantygenów neoantygeny, które powstają w organizmie w wyniku mutacji. Po modyfikacji cząsteczki nabierają obcych cech.
Z natury: biopolimery o charakterze białkowym (proteidy) i niebiałkowym (polisacharydy, lipidy, lipopolisacharydy, kwasy nukleinowe itp.).
Według struktury molekularnej: kulisty (cząsteczka ma kształt kulisty) i włóknisty (w kształcie nitki).
Według stopnia immunogenności: pełna i gorsza. Pełnoprawny antygeny mają wyraźną antygenowość i immunogenność - układ odpornościowy wrażliwego organizmu reaguje na ich wprowadzenie wytwarzając czynniki odporności. Takie substancje z reguły mają dość dużą masę cząsteczkową (ponad 10 kDa), duży rozmiar cząsteczki (cząstki) w postaci globuli i dobrze oddziałują z czynnikami odpornościowymi.
Wadliwy antygeny lub haptensy(termin ten zaproponował K. Landsteiner), wręcz przeciwnie, nie nadają się do wprowadzenia normalne warunki indukują odpowiedź immunologiczną organizmu, ponieważ mają wyjątkowo niską immunogenność. Nie utraciły jednak swoich właściwości antygenowych, co pozwala im specyficznie oddziaływać z gotowymi czynnikami odpornościowymi (przeciwciałami, limfocytami). Najczęściej haptenami są związki o niskiej masie cząsteczkowej (masa cząsteczkowa mniejsza niż 10 kDa).
Pod pewnymi warunkami możliwe jest wymuszenie układu odpornościowego makroorganizmu
specyficznie reagują na hapten jako pełnoprawny antygen i wytwarzają czynniki odporności. Aby to zrobić, należy sztucznie powiększyć cząsteczkę haptenu – połączyć ją silnym wiązaniem z odpowiednio dużą cząsteczką białka. Cząsteczka białka nośnikowego nazywa się schlepper(z niemieckiego schlepper - holowniczy). Tak zsyntetyzowany koniugat będzie miał wszystkie właściwości pełnoprawnego antygenu, a wprowadzony do organizmu spowoduje wytwarzanie przeciwciał lub klonu limfocytów specyficznych dla haptenowej części kompleksu. W tym przypadku o specyficzności cząsteczki koniugatu decyduje część haptenowa, a o immunogenności decyduje białko nośnikowe.
Za pomocą koniugatów do immunizacji uzyskuje się przeciwciała przeciwko hormonom, lekom i innym związkom o niskiej immunogenności. Diagnostyka, zestawy diagnostyczne i immunosorbenty stworzone na bazie przeciwciał przeciwko substancjom niskocząsteczkowym znacznie rozszerzyły możliwości i zwiększyły efektywność diagnostyki laboratoryjnej i farmakoterapii, a także syntezy i izolacji wysoce czystych związków bioorganicznych.
W zależności od stopnia obcości: kseno-, allo- i izoantygeny. Ksenogeniczny antygeny (lub heterologiczne) - wspólne dla organizmów na różnych etapach rozwoju ewolucyjnego, na przykład należących do różnych rodzajów i gatunków. Po raz pierwszy zjawisko wspólności szeregu antygenów u zwierząt różnych gatunków zauważył D. Forsman (1911). Naukowiec zaszczepił królika zawiesiną narządów świnki morskiej. Okazało się, że surowica odpornościowa uzyskana w trakcie eksperymentu była w stanie oddziaływać nie tylko z antygenami świnki morskiej, ale także aglutynować czerwone krwinki owiec. Później odkryto, że świnka morska i owca mają wiele strukturalnie podobnych determinant antygenowych, które reagują krzyżowo. Następnie listę takich antygenów ksenogenicznych powiększono o dziesiątki i setki par, a nawet trojaczków, które tworzyły zarówno stałocieplne, jak i zimnokrwiste zwierzęta, rośliny i drobnoustroje. Wszystkie te antygeny otrzymały uogólnioną nazwę
ranga antygeny Forsmana. Obecnie antygeny Forsmana rozpatrywane są z perspektywy historycznej, a badanie heteroantygenów znajduje szerokie zastosowanie w medycynie sądowej, paleontologii i innych dziedzinach medycyny i nauk przyrodniczych.
Allogeniczny antygeny (lub grupa) - wspólne dla organizmów niespokrewnionych genetycznie, ale należących do tego samego gatunku. Na podstawie alloantygenów można podzielić ogólną populację organizmów oddzielne grupy. Przykładem takich antygenów u człowieka są antygeny grupowe krwi (układ ABO itp.) i wiele innych. Tkanki allogeniczne podczas przeszczepiania są niezgodne immunologicznie – są odrzucane lub lizowane przez biorcy. Drobnoustroje można podzielić na serogrupy na podstawie antygenów grupowych. To ma bardzo ważne do diagnostyki mikrobiologicznej (np. klasyfikacja Salmonelli Kaufmana-White'a) i prognozowania epidemiologicznego.
Izogeniczny antygeny (lub indywidualne) - wspólne tylko dla organizmów identycznych genetycznie, na przykład identycznych bliźniaków, linii wsobnych zwierząt. Izoprzeszczepy charakteryzują się niemal całkowitą zgodnością immunologiczną i nie są odrzucane przez biorcy podczas przeszczepu. Przykładem takich antygenów w populacji ludzkiej są antygeny zgodności tkankowej, a u bakterii – typowe antygeny, które nie dają dalszego rozszczepienia.
W obrębie pojedynczego organizmu, w niektórych formacjach anatomicznych i morfologicznych (na przykład narządach lub tkankach), znajdują się specyficzne dla nich antygeny, których nie ma już w innych narządach i tkankach. Są to np. antygeny rakoembrionalne (alfa-fetoproteina, transferyna). Antygeny te nazywane są zbiorczo organo- I specyficzne dla tkanki.
Odrębnym kryterium klasyfikacji jest kierunek aktywacji i dostępność odpowiedzi immunologicznej w odpowiedzi na wprowadzenie antygenu. W zależności od właściwości fizykochemicznych substancji, warunków jej wprowadzenia, charakteru reakcji i reaktywności makroorganizmu wyróżnia się immunogeny, tolerogeny I alergeny.
Immunogeny dostając się do organizmu, są w stanie wywołać produktywną reakcję układu odpornościowego, która kończy się produkcją czynników odpornościowych (przeciwciał, klonów limfocytów reagujących z antygenem). W praktyce klinicznej immunogeny stosowane są w immunodiagnostyce, immunoterapii i immunoprofilaktyce wielu schorzeń patologicznych.
Tolerogen jest dokładnym przeciwieństwem immunogenu. Oddziałując z nabytym układem odpornościowym, powoduje włączenie mechanizmów alternatywnych, prowadzących do powstania tolerancji immunologicznej lub braku reakcji na epitopy danego tolerogenu (patrz punkt 11.6). Tolerogen z reguły charakteryzuje się monomerią, niską masą cząsteczkową, dużą gęstością epitopów i dużą dyspersją (nieagregacją) roztworów koloidalnych. Tolerogeny stosuje się w profilaktyce i leczeniu konfliktów immunologicznych i alergii poprzez wywoływanie sztucznej reakcji na poszczególne antygeny.
Alergeny wpływa również na nabyty układ odpornościowy. Jednak w przeciwieństwie do immunogenu, wywołany przez niego efekt powoduje patologiczną reakcję organizmu w postaci nadwrażliwość typu natychmiastowego lub opóźnionego (patrz punkt 11.4). Alergen swoimi właściwościami nie różni się od immunogenu. W praktyce klinicznej alergeny wykorzystuje się do diagnostyki chorób zakaźnych i alergicznych.
Wśród immunogenów wyróżnia się dwie grupy antygenów, różniące się koniecznością zaangażowania limfocytów T w indukcję odpowiedzi immunologicznej. Ten - Zależne od T I T-niezależny antygeny. Reakcja immunologiczna w odpowiedzi na wprowadzenie antygenu zależnego od T realizowana jest przy obowiązkowym udziale limfocytów T (pomocników T). Większość znanych antygenów jest zależna od T. Jednocześnie rozwój odpowiedzi immunologicznej na antygeny T-niezależne nie wymaga zaangażowania komórek pomocniczych T. Antygeny te są zdolne do bezpośredniego stymulowania limfocytów B do produkcji, różnicowania i proliferacji przeciwciał, a także indukowania odpowiedzi immunologicznej u osób bez grasicy.
Zwierząt. Antygeny niezależne od T mają stosunkowo prostą strukturę. Są to duże cząsteczki o masie cząsteczkowej powyżej 10^3 kDa, są wielowartościowe i posiadają monotonnie powtarzające się sekwencje z licznymi epitopami tego samego typu. Antygeny T-niezależne mają działanie mitogenne i są zdolne do indukowania reakcji poliklonalnej. Przykłady obejmują polimeryczną postać flageliny (kurczliwe białko wici bakteryjnej), L PS, tuberkulinę, kopolimery D-aminokwasów itp.
Konieczne jest odróżnienie od antygenów niezależnych od T superantygeny. Jest to konwencjonalny termin ukuty w celu określenia grupy substancji, głównie pochodzenia mikrobiologicznego, które mogą niespecyficznie powodować reakcję poliklonalną. W organizmie, omijając naturalną obróbkę antygenu, cała cząsteczka superantygenu jest w stanie zakłócić współpracę komórki reprezentującej antygen z pomocnikiem T i zakłócić rozpoznanie „przyjaciela lub wroga”. Ustalono, że cząsteczka superantygenu samodzielnie wiąże się z kompleksem międzykomórkowym „antygen zgodności tkankowej klasy II – receptor komórek T” i generuje fałszywy sygnał rozpoznania obcej substancji. W procesie nieswoistej aktywacji uczestniczy jednocześnie ogromna liczba pomocników T (do 20% całkowitej masy lub więcej), następuje hiperprodukcja cytokin, po której następuje poliklonalna aktywacja limfocytów, ich masowa śmierć w wyniku apoptozy i rozwoju wtórnych funkcjonalny niedobór odporności.
Do chwili obecnej właściwości superantygenów stwierdzono w enterotoksynie gronkowcowej, białkach wirusów Epsteina-Barra, wściekliźnie, HIV i niektórych innych substancjach drobnoustrojowych.
10.1.4. Antygeny organizmu ludzkiego
Badania nad właściwościami alloantygenowymi tkanek rozpoczął K. Landsteiner, który w 1900 roku odkrył układ antygenów grupowych erytrocytów (ABO). Organizm ludzki wytwarza wiele różnych antygenów. Jako obiekty biologiczne są potrzebne nie tylko do pełnego rozwoju i funkcjonowania całego organizmu jako całości,
ale także nieść ważna informacja, tak niezbędne w diagnostyce klinicznej i laboratoryjnej w określaniu zgodności immunologicznej narządów i tkanek w transplantologii, a także w badaniach naukowych.
Z punktu widzenia medycyny klinicznej największym zainteresowaniem i znaczeniem wśród antygenów grupowo swoistych (alogenicznych) są antygeny grupowe krwi, wśród antygenów indywidualnie specyficznych (izogenicznych) – antygeny zgodności tkankowej, a w grupie antygenów organo- i tkankowo-specyficznych – rakowo-płodowy antygeny.
10.1.4.1. Antygeny grupowe ludzkiej krwi
Ludzkie antygeny grupowe krwi można łatwo wykryć na błonie czerwonych krwinek i dlatego tak się je nazywa „antygeny erytrocytów”. Do chwili obecnej znanych jest ponad 250 różnych antygenów erytrocytów.
Najważniejsze znaczenie kliniczne mają antygeny układu ABO i Rh (czynnik Rh), które należy wziąć pod uwagę podczas prowadzenia transfuzji krwi, przeszczepiania narządów i tkanek, zapobiegania i leczenia powikłań związanych z konfliktem immunologicznym w ciąży itp.
Antygeny układu ABO znajdują się na zewnętrznej błonie wszystkich ludzkich komórek krwi i tkanek, ale są najbardziej widoczne na czerwonych krwinkach. Ponadto u większości ludzi (80%) antygeny te znajdują się w osoczu krwi, limfie, wydzielinach śluzowych i innych płynach biologicznych. Antygeny układu ABO są syntetyzowane przez prekursory jądrzastych krwinek czerwonych i wiele innych komórek organizmu. Są swobodnie wydzielane do przestrzeni międzykomórkowej i dlatego mogą pojawiać się na błonie komórkowej albo jako produkt biosyntezy komórkowej, albo w wyniku sorpcji z płynów międzykomórkowych.
Antygeny układu ABO to silnie glikozylowane peptydy: 85% to części węglowodanowe, a 15% to części polipeptydowe. Składnik peptydowy składa się z 15 reszt aminokwasowych. Jest stały dla wszystkich grup krwi ABO i jest immunologicznie obojętny. Immunogenność cząsteczki antygenu układu ABO zależy od jej części węglowodanowej.
W układzie antygenowym ABO występują trzy warianty antygenów różniące się budową części węglowodanowej: H, A i B. Podstawową cząsteczką jest antygen H, którego swoistość wyznaczają trzy reszty węglowodanowe. Antygen A posiada w swojej strukturze dodatkową, czwartą resztę węglowodanową – N-acetylo-D-galaktozę, a antygen B – D-galaktozę.Antygeny układu ABO posiadają niezależne dziedziczenie alleliczne, co warunkuje obecność 4 grup krwi w populacji : 0(1), A (II), B (III) i AB (IV). Ponadto antygeny A i B mają kilka alotypów (na przykład A1, A2 , A3... lub B1, B 2, B 3...), które występują w populacji ludzkiej z różną częstotliwością.
Przynależność grupowa pacjenta jest określana przez układ antygenowy ABO w reakcji aglutynacji – czerwone krwinki pacjenta badane są specyficznymi antysurowicami grupowymi. Jednakże, biorąc pod uwagę wysoki polimorfizm populacyjny tego układu antygenowego, przed transfuzją krwi wymagane jest wykonanie testu biologicznego w celu określenia zgodności produktu krwionośnego biorcy i dawcy. Błąd w ustaleniu przynależności do grupy i transfuzji pacjenta z niezgodną grupą krwi z reguły prowadzi do rozwoju ostrego stanu - hemolizy wewnątrznaczyniowej, aż do wstrząsu hemolitycznego i śmierci pacjenta.
Drugim najważniejszym systemem antygenów erytrocytów jest Układ Rh (Rh) - tak zwana Antygeny Rh Lub Czynniki Rh. Antygeny te są syntetyzowane przez prekursory czerwonych krwinek i występują głównie na czerwonych krwinkach, ponieważ są nierozpuszczalne w płynach ustrojowych. Przez struktura chemiczna Antygen Rh jest termolabilną lipoproteiną. Istnieje 6 odmian tego antygenu. Informacja genetyczna o jego strukturze zawarta jest w licznych allelach trzech połączonych loci (D/d, C/c, E/e). W zależności od obecności lub braku antygenu Rh w populacji ludzkiej wyróżnia się dwie grupy: osoby Rh-dodatnie i Rh-ujemne.
Dopasowanie antygenu Rh jest ważne nie tylko dla transfuzji krwi, ale także dla przebiegu i wyniku ciąży.
W czasie ciąży matki „Rh-ujemnej” może urodzić się płód „Rh-dodatni”. „Konflikt Rh”. Ten stan patologiczny związany jest z wytwarzaniem przeciwciał anty-Rh, co może powodować konflikt immunologiczny: poronienie lub żółtaczkę noworodka (wewnątrznaczyniowa liza immunologiczna czerwonych krwinek).
Gęstość epitopu antygenu na błonie erytrocytów jest niska. Ponadto jego cząsteczka nie jest wystarczająco wygodna do interakcji z przeciwciałami. Dlatego też „antygeny Rh” oznaczane są na błonie erytrocytów w pośredniej reakcji aglutynacji (reakcja Coombsa).
10.1.4.2. Antygeny zgodności tkankowej
Na błonach cytoplazmatycznych znajdują się prawie wszystkie komórki makroorganizmu antygeny zgodności tkankowej. Większość z nich dotyczy systemu główny kompleks zgodności tkankowej, Lub MNS(w skrócie z angielskiego. Główny kompleks histokompatybilności).
Antygeny zgodności tkankowej odgrywają kluczową rolę w specyficznym rozpoznawaniu „siebie lub wroga” i indukowaniu nabytej odpowiedzi immunologicznej. Określają zgodność narządów i tkanek podczas przeszczepiania w obrębie tego samego gatunku, ograniczenie genetyczne (ograniczenie) odpowiedzi immunologicznej i inne skutki.
Wielkie zasługi w badaniu MNS jako zjawiska świata biologicznego mają J. Dosset, P. Dougherty, P. Gorer, G. Snell, R. Zinkernagel, R. V. Petrov, którzy zostali założycielami immunogenetyka.
MHC po raz pierwszy odkryto w latach 60. XX wieku. w doświadczeniach na genetycznie czystych (wsobnych) liniach myszy podczas prób międzyliniowego przeszczepu tkanek nowotworowych (P. Gorer, G. Snell). U myszy kompleks ten nazwano H-2 i zmapowano na chromosomie 17.
U ludzi MHC opisano nieco później w pracach J. Dosseta. Został wyznaczony jako HLA(w skrócie z angielskiego. ludzki antygen leukocytowy), ponieważ jest związany z leukocytami. Biosynteza HLA jest determinowana przez geny
zlokalizowane w kilku loci krótkiego ramienia chromosomu 6.
MHC ma złożoną strukturę i wysoki polimorfizm. Z natury chemicznej antygeny zgodności tkankowej są glikoproteinami silnie związanymi z błoną cytoplazmatyczną komórek. Ich poszczególne fragmenty wykazują homologię strukturalną z cząsteczkami immunoglobulin i dlatego należą do jednego nadrodzina. Istnieją dwie główne klasy cząsteczek MHC. Konwencjonalnie przyjmuje się, że MHC klasy I indukuje głównie komórkową odpowiedź immunologiczną, a MHC klasy II indukuje odpowiedź humoralną. Główne klasy łączą wiele podobnych strukturalnie antygenów, które są kodowane przez wiele geny alleliczne. W tym przypadku na komórkach osobnika mogą ulegać ekspresji nie więcej niż dwa rodzaje produktów każdego genu MHC, co jest ważne dla utrzymania heterogeniczności populacji i przeżycia zarówno osobnika, jak i całej populacji jako całości.
Klasa MHC I składa się z dwóch niekowalencyjnie połączonych łańcuchów polipeptydowych o różnych masach cząsteczkowych: ciężkiego łańcucha alfa i lekkiego łańcucha beta (ryc. 10.1). Łańcuch alfa ma region zewnątrzkomórkowy ze strukturą domenową (domeny alfa1, a2 i a3), transbłonową i cytoplazmatyczną. Łańcuch beta to mikroglobulina beta-2, która przykleja się do domeny a3 po ekspresji łańcucha alfa na błonie cytoplazmatycznej komórki.
Łańcuch alfa ma dużą zdolność sorpcyjną dla peptydów.Właściwość ta jest determinowana przez domeny all i a2, które tworzą tzw. „przerwę Bjorkmana” – region hiperzmienny odpowiedzialny za sorpcję i prezentację cząsteczek antygenu. „Luka Björkmana” I klasy MHC zawiera nanopeptyd, który w tej postaci jest łatwo wykrywany przez specyficzne przeciwciała.
Proces tworzenia kompleksu MHC klasy I-antygen zachodzi wewnątrzkomórkowo w sposób ciągły. Obejmuje wszelkie endogennie syntetyzowane peptydy, w tym wirusowe. Kompleks początkowo składa się w siateczce śródplazmatycznej, gdzie za pomocą specjalnego białka proteasomy, peptydy są przenoszone z cytoplazmy. Peptyd zawarty w kompleksie nadaje stabilność strukturalną MHC klasy I. W przypadku jego braku pełniona jest funkcja stabilizatora chaperon (kalneksyna).
Klasa MHC I charakteryzuje się wysokim tempem biosyntezy – proces kończy się w ciągu 6 godzin. Kompleks ten ulega ekspresji na powierzchni prawie wszystkich komórek, z wyjątkiem erytrocytów (w komórkach pozbawionych jądra nie zachodzi biosynteza) i komórek trofoblastu kosmków („zapobieganie” odrzuceniu płodu). Gęstość MHC klasy I sięga 7000 cząsteczek na komórkę i pokrywają one około 1 % jego powierzchnia. Ekspresja cząsteczek jest wyraźnie zwiększona przez cytokiny, takie jak gama-interferon.
Obecnie u ludzi występuje ponad 200 różnych wariantów HLA klasy I. Są kodowane przez geny przypisane do trzech głównych subloci chromosomu 6 i są dziedziczone i wyrażane niezależnie: HLA-A, HLA-B i HLA-C. Locus A łączy ponad 60 wariantów, B – 130, a C – około 40.
Typowanie osobnika według I klasy HLA przeprowadza się na limfocytach metodami serologicznymi – w reakcji mikrolimfocytolizy z określonymi surowicami. Do diagnostyki wykorzystuje się swoiste przeciwciała poliklonalne, występujące w surowicy krwi wieloródek, pacjentek po masywnych transfuzjach krwi oraz monoklonalne.
Biorąc pod uwagę niezależne dziedziczenie genów sublocus, w populacji tworzy się nieskończona liczba niepowtarzalnych kombinacji I klasy HLA. Dlatego każda osoba jest całkowicie wyjątkowa pod względem zestawu antygenów przenoszących histos, a jedynym wyjątkiem są bliźnięta jednojajowe, które są absolutnie podobne pod względem zestawu genów. Główną biologiczną rolą I klasy HLA jest determinacja biologicznej indywidualności („paszport biologiczny”) i są „własnymi” markerami komórek immunokompetentnych. Zakażenie komórki wirusem lub mutacją zmienia strukturę HLA klasy I. Cząsteczka MHC klasy I zawierająca obce lub zmodyfikowane peptydy ma budowę nietypową dla danego organizmu i jest sygnałem do aktywacji komórek T-kill (limfocytów CD8+). Komórki różniące się klasą I są niszczone jako obce.
Istnieje wiele podstawowych różnic w strukturze i funkcji MHC klasy II. Po pierwsze, mają więcej złożona struktura. Kompleks tworzą dwa niekowalencyjnie połączone łańcuchy polipeptydowe (łańcuch alfa i łańcuch beta) posiadające podobną strukturę domeny (ryc. 10.1). Łańcuch alfa ma jeden region kulisty, a łańcuch beta ma dwa. Obydwa łańcuchy, jako peptydy transbłonowe, składają się z trzech odcinków – zewnątrzkomórkowego, transbłonowego i cytoplazmatycznego.
Po drugie, „lukę Björkmana” w MHC klasy II tworzą jednocześnie oba łańcuchy. Mieści się w nim większy oligopeptyd (12-25 reszt aminokwasowych), ten ostatni jest całkowicie „ukryty” wewnątrz tej luki i w tym stanie nie jest wykrywany przez specyficzne przeciwciała.
Po trzecie, klasa II MHC obejmuje peptyd pobrany ze środowiska zewnątrzkomórkowego na drodze endocytozy i niesyntetyzowany przez samą komórkę.
Po czwarte, MHC klasy II ulega ekspresji na powierzchni ograniczonej liczby komórek: dendrytycznych, limfocytów B, komórek pomocniczych T, aktywowanych makrofagów, komórek tucznych, komórek nabłonkowych i śródbłonkowych. Wykrycie MHC klasy II na komórkach atypowych jest obecnie uważane za immunopatologię.
Biosynteza MHC klasy II zachodzi w retikulum endoplazmatycznym, powstały kompleks dimeryczny jest następnie integrowany z błoną cytoplazmatyczną. Zanim peptyd zostanie w nim zawarty, kompleks jest stabilizowany przez chaperon (kalneksynę). MHC klasy II ulega ekspresji na błonie komórkowej w ciągu godziny po endocytozie antygenu. Ekspresję kompleksu można zwiększyć za pomocą interferonu-ga i zmniejszyć za pomocą prostaglandyny E2.
U myszy antygen zgodności tkankowej nazywany jest antygenem la, a u ludzi przez analogię nazywany jest klasą HLAII.
Według dostępnych danych organizm ludzki charakteryzuje się wyjątkowo wysokim polimorfizmem HLA klasy II, który w dużej mierze jest zdeterminowany cechami strukturalnymi łańcucha beta. W skład kompleksu wchodzą produkty trzech głównych loci: HLA DR, DQ i DP. Jednocześnie locus DR łączy około 300 form allelicznych, DQ - około 400 i DP - około 500.
Obecność i rodzaj antygenów zgodności tkankowej klasy II określa się metodą serologiczną (test mikrolimfocytotoksyczności) i reakcje komórkowe odporność (mieszana kultura limfocytów, MCL). Typowanie serologiczne MHC klasy II przeprowadza się na limfocytach B przy użyciu swoistych przeciwciał występujących w surowicy krwi wieloródek, pacjentek poddanych masowej transfuzji krwi oraz tych syntetyzowanych metodami Inżynieria genetyczna. Badanie w SCL umożliwia identyfikację mniejszych składników MHC klasy II, które nie są wykrywalne serologicznie. Ostatnio coraz częściej stosuje się metodę PCR.
Rola biologiczna MHC klasy II jest niezwykle duży. W rzeczywistości kompleks ten bierze udział w indukcji nabytej odpowiedzi immunologicznej. Fragmenty cząsteczki antygenu ulegają ekspresji na błonie cytoplazmatycznej specjalnej grupy komórek, która nazywa się komórki prezentujące antygen (APC). Jest to jeszcze węższy krąg wśród komórek zdolnych do syntezy MHC klasy II. Komórka dendrytyczna jest uważana za najbardziej aktywną komórkę APC, a następnie limfocyt B i makrofag. Konstrukcja klasy II MNS z m.in.
Zawarty w nim peptyd, w połączeniu z cząsteczkami kofaktorów antygenów CD, jest postrzegany i analizowany przez komórki pomocnicze T (limfocyty CD4+). Jeżeli zostanie podjęta decyzja o obcości peptydu zaliczanego do klasy II MHC, pomocnik T rozpoczyna syntezę odpowiednich immunocytokin i aktywowany jest mechanizm specyficznej odpowiedzi immunologicznej. W rezultacie aktywowana jest proliferacja i ostateczne różnicowanie klonów limfocytów specyficznych dla antygenu oraz tworzenie pamięci immunologicznej.
Oprócz opisanych powyżej antygenów zgodności tkankowej zidentyfikowano cząsteczki MHC klasy III. Locus zawierający geny je kodujące jest zaklinowany pomiędzy klasą I i klasą II i oddziela je. Klasa MHC III obejmuje niektóre składniki dopełniacza (C2, C4), białka szoku cieplnego, czynniki martwicy nowotworu itp.
10.1.4.3. Antygeny związane z nowotworem
Pierwsze wzmianki o obecności specyficznych antygenów w nowotworach pochodzą z lat 40. XX wieku. W latach 1948-1949 L.A. Zilber, wybitny rosyjski mikrobiolog i immunolog, opracowując wirusową teorię raka, udowodnił istnienie antygenu specyficznego dla tkanki nowotworowej. Później, w latach 60. XX wieku, G. I. Abelev (w eksperymentach na myszach) i Yu. S. Tatarinov (badając ludzi) odkryli embrionalną wersję albuminy surowicy w surowicy krwi pacjentów z pierwotnym rakiem wątroby - Alfa-fetoproteiny. Do chwili obecnej odkryto i scharakteryzowano antygeny towarzyszące wielu nowotworom, a nawet sklonowano ich geny. Jednakże nie wszystkie nowotwory zawierają specyficzne antygeny markerowe i nie wszystkie markery mają ścisłą specyficzność tkankową.
Antygeny związane z nowotworem są klasyfikowane według lokalizacji i genezy. Według lokalizacji rozróżniają serwatka, wydzielane przez komórki nowotworowe do środowiska międzykomórkowego i membrana Wezwano tych ostatnich antygeny przeszczepiające specyficzne dla nowotworu, lub TSTA (skrót od języka angielskiego. Antygen przeszczepiający specyficzny dla nowotworu).
W zależności od natury wirusowe, embrionalne, normalne z nadekspresją I mutant antygeny związane z nowotworami. Wirusowy Antygeny związane z nowotworem są zasadniczo białkami onkowirusów. Embrionalny antygeny są zwykle syntetyzowane w okresie embrionalnym. Jest to na przykład alfa-fetoproteina (patrz wyżej); prawidłowe białko jąder, MAGE 1, 2, 3 itd. – markery prawidłowych jąder, a także czerniaka, raka piersi itp.; Ludzka gonadotropina kosmówkowa jest zwykle syntetyzowana w łożysku, a także w raku kosmówki i innych nowotworach. W czerniaku duże ilości syntetyzowany jest normalny enzym tyrozynaza.
Z mutant warto zwrócić uwagę na charakterystyczne dla wielu nowotworów białko Ras, białko wiążące GTP zaangażowane w transbłonową transmisję sygnału. Markerami raka piersi, trzustki, raka jelit są modyfikowane mucyny (MUC 1, 2 itd.).
Spośród ogólnych właściwości antygenów nowotworowych należy zauważyć, że większość z nich to produkty ekspresji genów, które zwykle włączają się dopiero w okresie embrionalnym. Są słabymi immunogenami, chociaż w niektórych przypadkach mogą indukować reakcję cytotoksycznych limfocytów T (komórek T-zabójczych) i są uznawane za część cząsteczek MHC (HLA) klasy I. Specyficzne przeciwciała skierowane przeciwko antygenom związanym z nowotworem w zasadzie nie hamują wzrostu nowotworu, ale wręcz przeciwnie, powodują immunosupresję.
10.1.4.4. Antygeny CD
Antygeny grupowe znajdują się na błonie komórkowej, łącząc komórki o podobnych cechach morfofunkcjonalnych lub znajdujących się na pewnym etapie rozwoju. Te cząsteczki markerowe nazywane są antygenami klastrów różnicowania komórek lub antygenami CD (w skrócie z angielskiego. Antygeny różnicujące komórki lub definicja klastra). Strukturalnie są to glikoproteiny, z których wiele należy do nadrodziny immunoglobulin.
Antygeny CD służą do identyfikacji różnic w grupach komórek, z których najpowszechniej stosowanymi markerami są markery komórek immunokompetentnych. Na przykład CD3 ulega ekspresji w populacji limfocytów T, CD4 jest charakterystyczne dla subpopulacji komórek pomocniczych T, a CD8 jest charakterystyczne dla cytotoksycznych limfocytów T zabójczych komórek T. CDlla występuje na błonach cytoplazmatycznych mono- i granulonitów, a CDllb znajduje się na komórkach NK. CD19-22 są markerami limfocytów B.
Lista znaczników CD jest dość obszerna, zawiera około 200 opcji. Główne markery CD komórek biorących udział w odpowiedzi immunologicznej przedstawiono w tabeli. 10.1. Informacja o strukturze jest kodowana w różnych częściach genomu, a ekspresja zależy od etapu różnicowania komórki i jej stanu funkcjonalnego.
Antygeny CD mają wartość diagnostyczną w klinice schorzeń niedoborów odporności, a także w pracach badawczych. Typowanie markerów CD przeprowadza się w reakcjach serologicznych z wykorzystaniem przeciwciał monoklonalnych (reakcja immunofluorescencyjna, test cytotoksyczny itp.).
10.1.5. Antygeny drobnoustrojów
W strukturze drobnoustrojów wyróżnia się kilka rodzajów antygenów. Co więcej, skład antygenowy drobnoustroju w dużej mierze zależy od jego pozycji ewolucyjnej i taksonomicznej. Antygeny bakterii, wirusów, grzybów i pierwotniaków różnią się zasadniczo.
Jednakże antygeny drobnoustrojów mogą być wspólne dla pewnych kategorii systematycznych. Istnieją zatem antygeny charakterystyczne dla całych rodzin, rodzajów i gatunków. W obrębie gatunku można wyróżnić grupy serologiczne (serogrupy), warianty (serotypy) lub typy (serotypy). Antygeny drobnoustrojów służą do otrzymywania szczepionek i surowic niezbędnych w diagnostyce, profilaktyce i leczeniu chorób zakaźnych lub alergicznych, a także w reakcjach diagnostycznych.
10.1.5.1. Antygeny bakterii
W strukturze komórki bakteryjnej wyróżnia się antygeny wiciowe, somatyczne, otoczkowe i niektóre inne (ryc. 10.2). Wiciowce, Lub Antygeny H są zlokalizowane w aparacie ruchowym bakterii - ich wici. Są epitopami kurczliwego białka flageliny. Po podgrzaniu flagelina ulega denaturacji, a antygen H traci swoją specyficzność. Fenol nie ma wpływu na ten antygen.
Somatyczny, Lub O-antygen, związany ze ścianą komórkową bakterii. Opiera się na LPS-ie. Antygen O wykazuje właściwości termostabilne – nie ulega zniszczeniu podczas długotrwałego gotowania. Jednak antygen somatyczny jest podatny na działanie aldehydów (na przykład formaldehydu) i alkoholi, które zakłócają jego strukturę.
Jeśli immunizujesz zwierzę żywymi bakteriami posiadającymi wici, wytworzone zostaną przeciwciała skierowane jednocześnie przeciwko antygenom O i H. Wprowadzenie zwierzęciu gotowanej kultury stymuluje biosyntezę przeciwciał przeciwko antygenowi somatycznemu. Kultura bakteryjna traktowana feno-
złom spowoduje utworzenie przeciwciał przeciwko antygenom wici.
Kapsuła, Lub Antygeny K zlokalizowane na powierzchni ściany komórkowej. Występuje u bakterii tworzących kapsułki. Z reguły antygeny K składają się z kwaśnych polisacharydów (kwasów uronowych). Jednocześnie w prątku wąglika antygen ten zbudowany jest z łańcuchów polipeptydowych. Ze względu na wrażliwość na ciepło wyróżnia się trzy typy antygenu K: A, B i L. Największą stabilność termiczną charakteryzuje typ A, który nie ulega denaturacji nawet przy długotrwałym gotowaniu. Typ B wytrzymuje krótkie ogrzewanie (około 1 godziny) do 60°C. Typ L szybko ulega degradacji w tej temperaturze. Dlatego możliwe jest częściowe usunięcie antygenu K poprzez długotrwałe gotowanie hodowli bakteryjnej.
Na powierzchni czynnika wywołującego dur brzuszny i inne enterobakterie o dużej zjadliwości można znaleźć specjalną wersję antygenu otoczkowego. Ma taką nazwę antygen zjadliwości, Lub Antygen Vi. Wykrycie tego antygenu lub swoistych dla niego przeciwciał ma ogromne znaczenie diagnostyczne.
Bakterie bakteryjne mają również właściwości antygenowe. toksyny białkowe, enzymy i niektóre inne białka wydzielane przez bakterie środowisko(na przykład tuberkulina). Podczas interakcji ze specyficznymi przeciwciałami toksyny, enzymy i inne biologicznie aktywne cząsteczki pochodzenia bakteryjnego tracą swoją aktywność. Toksyny tężca, błonicy i botuliny należą do silnych pełnoprawnych antygenów, dlatego wykorzystuje się je do otrzymywania toksoidów do szczepień ludzi.
Skład antygenowy niektórych bakterii zawiera grupę antygenów o silnie wyrażonej immunogenności, których aktywność biologiczna odgrywa kluczową rolę w kształtowaniu patogeniczności patogenu. Wiązanie takich antygenów przez specyficzne przeciwciała niemal całkowicie inaktywuje zjadliwe właściwości drobnoustroju i zapewnia na niego odporność. Opisane antygeny nazywane są ochronny. Po raz pierwszy w ropie odkryto antygen ochronny
nom wydzielina z karbunkułu spowodowana przez prątek wąglika. Substancja ta jest podjednostką toksyny białkowej, która odpowiada za aktywację innych, faktycznie zjadliwych podjednostek – tzw. obrzęk I czynniki śmiertelne.
10.1.5.2. Antygeny wirusów
W strukturze cząsteczki wirusa występuje kilka grup antygenów: jądrowy(lub krowa) kapsyd(lub powłoka) i superkapsyd. Na powierzchni niektórych cząstek wirusowych są specjalne antygeny V- hemaglutynina i enzym neuraminidaza. Antygeny wirusowe różnią się pochodzeniem. Niektóre z nich są specyficzne dla wirusa. Informacje o ich strukturze odwzorowane są w kwasie nukleinowym wirusa. Inne antygeny wirusowe są składnikami komórki gospodarza (węglowodany, lipidy). są one wychwytywane w zewnętrznej powłoce wirusa w momencie jego narodzin poprzez pączkowanie.
Skład antygenowy wirionu zależy od struktury samej cząstki wirusa. Swoistość antygenowa wirusów o prostej strukturze jest powiązana z rybo- i deoksyrybonukleoproteinami. Substancje te są dobrze rozpuszczalne w wodzie i dlatego są określane jako antygeny S (od łac. rozwiązanie- rozwiązanie). W złożonych wirusach część antygenu jest związana z nukleokapsydem, a druga jest zlokalizowana w zewnętrznej powłoce - superkapsydzie.
Antygeny wielu wirusów są bardzo zmienne. Wynika to z ciągłego procesu mutacji, któremu podlega aparat genetyczny cząsteczki wirusa. Przykłady obejmują wirusa grypy i ludzkie wirusy niedoboru odporności.
10.1.6. Procesy zachodzące z antygenem w makroorganizmie
Proces przenikania antygenu i jego kontaktu z układem odpornościowym przebiega etapowo i ma swoją dynamikę w czasie. Co więcej, na każdym etapie pojawiania się i rozprzestrzeniania w makroorganizmie antygen napotyka silny opór ze strony rozwiniętej sieci różnych czynników odpornościowych (patrz tabela 9.3.).
Istnieją różne sposoby penetracji i rozprzestrzeniania się antygenu w makro-
roorganizm. Mogą pojawiać się wewnątrz samego makroorganizmu (pochodzenie endogenne) lub pochodzić z zewnątrz (pochodzenie egzogenne). Pochodzenie egzogenne sugeruje, że antygen może przenikać do makroorganizmu:
1) poprzez ubytki skóry i błon śluzowych (w wyniku ran, mikrourazów, ukąszeń owadów, zadrapań itp.);
2) poprzez wchłanianie w przewodzie pokarmowym (endocytoza przez komórki nabłonkowe);
W organizmie antygen jest przenoszony przez limfę (drogą limfatyczną) i krew (drogą krwionośną) do różnych narządów i tkanek. Ponadto nie rozprzestrzenia się chaotycznie – antygen filtruje się najczęściej w węzłach chłonnych, a także w tkance limfatycznej wątroby, śledziony, płuc i innych narządów, gdzie styka się z różnymi czynnikami obrony immunologicznej.
Odpowiedzią tych czynników jest inaktywacja i usunięcie (eliminacja) antygenu z makroorganizmu. Na pierwszy plan wychodzą czynniki odporności wrodzonej, gdyż system ten pomimo swojej różnorodności i złożoności poszczególnych elementów, nie wymaga długiego czasu aktywacji. Jeśli antygen nie zostanie inaktywowany lub wyeliminowany w ciągu 4 godzin, aktywowany zostaje układ nabytych czynników odpornościowych. Skuteczność ich działania zapewnia szczególne uznanie "przyjaciel czy wróg" oraz wytwarzanie odpowiednich czynników regulatorowych i obrony immunologicznej (swoiste przeciwciała, klony limfocytów reagujących na antygen).
Skumulowany efekt wszystkich ogniw i poziomów obrony immunologicznej makroorganizmu, niezależnie od stopnia ich zaangażowania w proces, ma na celu:
1) wiązanie i blokowanie biologicznie aktywnych miejsc cząsteczki antygenu;
2) zniszczenie lub odrzucenie antygenu;
3) całkowite wykorzystanie, izolacja (kapsułkowanie) lub usunięcie resztek antygenu z makroorganizmu.
W rezultacie osiąga się całkowite lub częściowe przywrócenie homeostazy. Jednocześnie powstaje pamięć immunologiczna, tolerancja lub alergia.
Zarys wykładu:
1. Antygeny: definicja, budowa, podstawowe właściwości.
2. Antygeny mikroorganizmów.
3. Antygeny ludzi i zwierząt.
4. Przeciwciała: definicja, główne funkcje, budowa.
5. Klasy immunoglobulin, ich charakterystyka.
6. Dynamika powstawania przeciwciał.
Antygeny (z greckiego. anty- przeciwko, genos- tworzyć; termin zaproponowany w 1899 niemiecki) - substancje różnego pochodzenia, które noszą znamiona obcości genetycznej i po wprowadzeniu do organizmu powodują rozwój specyficznych reakcji immunologicznych.
Główne funkcje antygenów:
Wywoływać odpowiedź immunologiczną (synteza przeciwciał i uruchomienie reakcji odporności komórkowej).
Specyficznie oddziałują z powstałymi przeciwciałami (in vivo i in vitro).
Dostarczać pamięć immunologiczna- zdolność organizmu do reagowania na wielokrotne wprowadzenie antygenu reakcją immunologiczną charakteryzującą się większą siłą i szybszym rozwojem.
Określ rozwój tolerancja immunologiczna- brak odpowiedzi immunologicznej na określony antygen przy jednoczesnym zachowaniu zdolności do wystąpienia odpowiedzi immunologicznej na inne antygeny.
Struktura antygenów:
Antygeny składają się z 2 części:
1. Nośnik o dużej masie cząsteczkowej (Schlepper)- białko wysokopolimerowe, które określa antygenowość i immunogenność antygenu.
2. Grupy determinacyjne (epitopy)- struktury powierzchniowe antygenu, komplementarne aktywny ośrodek przeciwciał lub receptora limfocytów T i określenie specyficzności antygenu. Jeden nośnik może mieć kilka różnych epitopów składających się z peptydów lub lipopolisacharydów i zlokalizowanych w różnych częściach cząsteczki antygenu. Ich różnorodność osiągana jest dzięki mozaice reszt aminokwasowych lub lipopolisacharydowych znajdujących się na powierzchni białka.
Określa liczbę grup determinujących lub epitopów wartościowość antygenu.
Wartościowość antygenu- liczba identycznych epitopów na cząsteczce antygenu, równa liczbie cząsteczek przeciwciał, które mogą się do niej przyłączyć.
Główne właściwości antygenów:
1. Immunogenność- zdolność do wywoływania odporności, odporność na infekcję (stosowana do charakteryzowania czynników zakaźnych).
2. Antygenowość- zdolność do indukowania tworzenia swoistych przeciwciał (szczególny wariant immunogenności).
3. Specyficzność- właściwość, dzięki której antygeny różnią się od siebie i która określa zdolność do selektywnego reagowania ze specyficznymi przeciwciałami lub uwrażliwionymi limfocytami.
Immunogenność, antygenowość i specyficzność zależą od wielu czynników.
Czynniki determinujące antygenowość:
- Obcość (heterogeniczność)- genetycznie zdeterminowana właściwość odróżniania antygenów niektórych gatunków zwierząt od antygenów innych gatunków zwierząt (im dalej zwierzęta są od siebie fenotypowo, tym większą mają względem siebie antygenowość).
- Waga molekularna musi wynosić co najmniej 10 000 daltonów; wraz ze wzrostem masy cząsteczkowej wzrasta antygenowość.
- Charakter chemiczny i jednorodność chemiczna: najbardziej antygenowe są białka, ich kompleksy z lipidami (lipoproteiny), węglowodanami (glikoproteiny), kwasami nukleinowymi (nukleoproteiny), a także złożone polisacharydy (o masie ponad 100 000 D), lipopolisacharydy; Same kwasy nukleinowe i lipidy są nieimmunogenne ze względu na niewystarczającą sztywność strukturalną.
- Sztywność konstrukcji(oprócz pewnego charakteru chemicznego antygeny muszą mieć pewną sztywność struktury, na przykład zdenaturowane białka nie mają antygenowości).
- Rozpuszczalność(białka nierozpuszczalne nie mogą znajdować się w fazie koloidalnej i nie powodować rozwoju reakcji immunologicznych).
Czynniki determinujące immunogenność:
Właściwości antygenów.
Sposób podawania antygenu (doustnie, śródskórnie, domięśniowo).
Dawka antygenu.
Odstęp między podaniami.
Stan uodpornionego makroorganizmu.
Szybkość niszczenia antygenu w organizmie i jego usuwania z organizmu.
Immunogenność i antygenowość mogą nie być takie same! Na przykład prątek czerwonki jest wysoce antygenowy, ale nie rozwija się wyraźna odporność na czerwonkę.
Czynniki determinujące specyfikę:
Charakter chemiczny determinanty antygenowej.
Struktura determinanty antygenowej (rodzaj i sekwencja aminokwasów w pierwotnym łańcuchu polipeptydowym).
Konfiguracja przestrzenna determinant antygenowych.
Rodzaje antygenów według struktury:
1. Hapten (wadliwe antygeny)- jest to grupa czystej determinanty (mają małą masę cząsteczkową, nie są rozpoznawane przez komórki immunokompetentne, mają jedynie specyficzność, tj. nie są w stanie spowodować powstania przeciwciał, ale wchodzą z nimi w specyficzną reakcję):
- prosty- wchodzą w interakcję z przeciwciałami w organizmie, ale nie są w stanie z nimi reagować in vitro;
- złożony- oddziałują z przeciwciałami in vivo i in vitro.
2. Kompletne (skoniugowane) antygeny- powstają, gdy hapten wiąże się z nośnikiem o dużej masie cząsteczkowej, który jest immunogenny.
3. Półhaptensy- są to rodniki nieorganiczne (J -, Cr -, Br -, N +) związane cząsteczkami białka.
4. Proantygeny- hapteny, które mogą przyłączać się do białek organizmu i uwrażliwiać je jako autoantygeny.
5. Tolerogeny- antygeny, które mogą tłumić reakcje immunologiczne wraz z rozwojem specyficznej niezdolności do odpowiedzi na nie.
Rodzaje antygenów ze względu na stopień obcości:
1. Antygeny gatunkowe- antygeny określonego typu organizmu.
2. Antygeny grupowe (alloantygeny)- antygeny powodujące różnice wewnątrzgatunkowe u osobników tego samego gatunku, dzielące je na grupy (serogrupy u mikroorganizmów, grupy krwi u ludzi).
3. Poszczególne antygeny (izoantygeny)- antygeny konkretnego osobnika.
4. Antygeny heterogenne (reagujące krzyżowo, ksenoantygeny).- antygeny wspólne dla organizmów różne rodzaje, daleko od siebie:
- mimikra antygenowa- długotrwały brak reakcji immunologicznej na antygeny ze względu na podobieństwo do antygenów gospodarza (mikroorganizmy nie są rozpoznawane jako obce);
- reakcje krzyżowe- przeciwciała utworzone przeciwko antygenom drobnoustrojów wchodzą w kontakt z antygenami gospodarza i mogą wywołać proces immunologiczny (np. paciorkowiec hemolityczny ma antygeny reagujące krzyżowo z antygenami mięśnia sercowego i kłębuszków nerkowych; wirus odry ma antygeny reagujące krzyżowo) do białka mieliny, dlatego reakcja immunologiczna przyczynia się do demielinizacji włókien nerwowych i rozwoju stwardnienia rozsianego).
Antygeny drobnoustrojów w zależności od pozycji systematycznej:
1. Specyficzne dla gatunku- antygeny jednego rodzaju mikroorganizmu.
2. Specyficzne dla grupy- antygeny jednej grupy w obrębie gatunku (podziel mikroorganizmy na serogrupy).
3. Specyficzne dla typu- antygeny jednego rodzaju (wariantu) w obrębie gatunku (podziel mikroorganizmy na serowary/serotypy).
Specyficzność - jest to zdolność antygenu do oddziaływania ze ściśle określonymi przeciwciałami lub receptorami antygenowymi limfocytów.
W tym przypadku interakcja nie zachodzi z całą powierzchnią antygenu, a jedynie z jej niewielkim fragmentem, który nazywany jest „determinantą antygenową” lub „epitopem”. Jedna cząsteczka antygenu może mieć od kilku jednostek do kilkuset epitopów o różnej specyficzności. Liczba epitopów określa wartościowość antygenu. Przykładowo: albumina jaja (M 42 000) posiada 5 epitopów, czyli 5-walenten, białko tyreoglobuliny (M 680 000) – 40-walenten.
W cząsteczkach białka epitop (determinanta antygenowa) jest utworzony przez zestaw reszt aminokwasowych. Wielkość determinanty antygenowej białek może obejmować od 5 - 7 do 20 reszt aminokwasowych. Epitopy rozpoznawane przez receptory antygenowe limfocytów B i T mają swoją własną charakterystykę.
Epitopy komórek B typu konformacyjnego (utworzone przez reszty aminokwasowe z różne części cząsteczka białka, ale blisko konfiguracji przestrzennej globulki białka) znajdują się na zewnętrznej powierzchni antygenu, tworząc pętle i wypukłości. Zazwyczaj liczba aminokwasów lub cukrów w epitopie wynosi od 6 do 8. Receptory rozpoznające antygen limfocytów B rozpoznają natywną konformację epitopu, a nie liniową sekwencję reszt aminokwasowych.
Epitopy komórek T są liniową sekwencją reszt aminokwasowych, które tworzą część antygenu i obejmują większa liczba reszt aminokwasowych w porównaniu z resztami komórek B. Ich rozpoznanie nie wymaga zapisywania konfiguracji przestrzennej.
Immunogenność - zdolność antygenu do indukowania obrony immunologicznej makroorganizmu. Stopień immunogenności zależy od następujących czynników:- Obcość . Aby substancja mogła działać jako immunogen, musi zostać uznana za „nie swoją”. Im bardziej obcy jest antygen, to znaczy mniej podobny do własnych struktur organizmu, tym silniejszą wywołuje odpowiedź immunologiczną. Na przykład syntezę przeciwciał przeciwko albuminie surowicy bydlęcej łatwiej jest wywołać u królika niż u kozy. Króliki należą do rzędu zajęczaków i są dalej w rozwoju filogenetycznym od kóz i byków, które należą do parzystokopytnych.
- Natura antygenu . Najsilniejszymi immunogenami są białka. Czyste polisacharydy, kwasy nukleinowe i lipidy mają słabe właściwości immunogenne. Jednocześnie lipopolisacharydy, glikoproteiny i lipoproteiny są w stanie dostatecznie aktywować układ odpornościowy.
- Masa cząsteczkowa . Przy niezmienionych pozostałych czynnikach, większa masa cząsteczkowa antygenu zapewnia większą immunogenność. Antygeny uważa się za dobre immunogeny, jeśli ich masa cząsteczkowa przekracza 10 kDa. Im wyższa masa cząsteczkowa, tym więcej miejsc wiązania (epitopów), co prowadzi do wzrostu intensywności odpowiedzi immunologicznej.
- Rozpuszczalność. Antygeny korpuskularne związane z komórkami (erytrocyty, bakterie) są zwykle bardziej immunogenne. Rozpuszczalne antygeny (albumina surowicy) mogą być również wysoce immunogenne, ale są szybciej usuwane. Aby wydłużyć czas ich przebywania w organizmie, niezbędny do wytworzenia skutecznej odpowiedzi immunologicznej, stosuje się adiuwanty (substancje deponujące). Adiuwanty to substancje stosowane w celu wzmocnienia odpowiedzi immunologicznej, na przykład ciekła parafina, lanolina, wodorotlenek i fosforan glinu, ałun potasowy, chlorek wapnia itp.
- Struktura chemiczna antygenu . Zwiększenie liczby aminokwasów aromatycznych w syntetycznych polipeptydach zwiększa ich immunogenność. Przy tej samej masie cząsteczkowej (około 70 000) albumina jest silniejszym antygenem niż hemoglobina. Jednocześnie białko kolagenowe, którego masa cząsteczkowa jest 5 razy większa od masy cząsteczkowej albuminy i wynosi 330 000, charakteryzuje się znacznie mniejszą immunogennością w porównaniu do albuminy, co niewątpliwie wynika z cech strukturalnych tych białek.
Immunogenność (generowanie, wytwarzanie immuno- + greckich genów)
1. Mała encyklopedia medyczna. - M.: Encyklopedia medyczna. 1991-96 2. Najpierw opieka zdrowotna. - M.: Wielka encyklopedia rosyjska. 1994 3. Słownik encyklopedyczny terminy medyczne. - M .: Encyklopedia radziecka. - 1982-1984.
Zobacz, co oznacza „immunogenność” w innych słownikach:
Immunogenność to zdolność antygenu do wywoływania odpowiedzi immunologicznej, niezależnie od jego specyficzności immunologicznej. Stopień immunogenności zależy nie tylko od właściwości cząsteczki antygenu, ale także od warunków wprowadzenia do organizmu, a także dodatkowych ... ... Wikipedia
immunogenność- Zdolność leku do wywoływania odpowiedzi immunologicznej. [Angielsko-rosyjski słownik podstawowych terminów z zakresu wakcynologii i immunizacji. Światowa Organizacja Zdrowia, 2009] Tematyka wakcynologia, szczepienia EN immunogennośćaktywność immunogenna... Informator tłumacz techniczny
- (generowanie, wytwarzanie genów odpornościowych + greckich) zdolność substancji do wywoływania specyficznej odpowiedzi odpornościowej wraz z rozwojem odporności… Duży słownik medyczny
immunogenność- immunogenność i... Słownik ortografii rosyjskiej
Immunogenność- - zdolność substancji do wywoływania specyficznej odpowiedzi immunologicznej wraz z rozwojem odporności ... Słowniczek terminów z zakresu fizjologii zwierząt gospodarskich
- (z greckiego ἅπτω dołączyć) substancje niskocząsteczkowe, które nie mają immunogenności i nabywają je wraz ze wzrostem masy cząsteczkowej (na przykład w wyniku przyłączenia się do specjalnego nośnika białkowego, tzw. „schleppera”). W... ...Wikipedii
Główny artykuł: Wirusowe zapalenie wątroby typu B Szczepionka przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B to preparat immunobiologiczny, grupa szczepionek przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, pochodząca od różnych producentów. Chociaż szczepienia to tylko jeden z kilku sposobów zapobiegania chorobom,... ... Wikipedia
- (greckie antyprzeciw + gennao tworzą, wytwarzają) substancje bioorganiczne, które mają oznaki obcości genetycznej (antygeniczność), a po wprowadzeniu do organizmu powodują rozwój odpowiedzi immunologicznej. Antygenowość nie ogranicza się do białek... Encyklopedia medyczna
- (łac. bydło vaccinus) preparaty otrzymywane z mikroorganizmów lub produktów ich metabolizmu; służą do czynnego uodparniania ludzi i zwierząt w celach profilaktycznych i leczniczych. Szczepionki składają się z aktywnego składnika specyficznego... Encyklopedia medyczna
Główny artykuł: Grypa Szczepionka zapobiegająca grypie, lek z grupy leków biologicznych zapewniający krótkotrwałą odporność na wirusa grypy, uważana jest za jeden z najskuteczniejszych sposobów zapobiegania... ... Wikipedia
Cervarix to rekombinowana adsorbowana szczepionka przeznaczona do zapobiegania chorobom wywoływanym przez wirusy brodawczaka ludzkiego (HPV), zawierająca adiuwant AS04. Jest to mieszanina wirusopodobnych cząstek rekombinowanych białek powierzchniowych HPV... ... Wikipedia
Wszystkie szczepionki, z wyjątkiem tych modyfikowanych genetycznie, są heterogeniczne pod względem składu antygenowego. Po podaniu szczepionek korpuskularnych (żywych lub zabitych) pojawiają się produkty ich rozpadu, różniące się właściwościami fizykochemicznymi. Tworzą się oligomery, monomery i fragmenty o niskiej masie cząsteczkowej. Te ostatnie są w stanie oddziaływać ze specyficznymi receptorami komórek układu odpornościowego, nie wywołując odpowiedzi immunologicznej. Ponadto bardzo duże cząsteczki antygenu z wysoki stopień wartościowości mogą być również tolerogenne. Mniej heterogenne są toksoidy i wysoko oczyszczone frakcje drobnoustrojów stosowane jako szczepionki.
Immunogenność pełnych antygenów zawartych w szczepionkach zależy od wielkości i polimeryczności ich cząsteczek, immunogenność haptenów zależy od gęstości ich epitopów na cząsteczce nośnikowej. Antygen niskopolimerowy może powodować nie tylko słabą, ale także jakościowo inny rodzaj odpowiedzi immunologicznej w porównaniu z antygenem wysokopolimerowym.
Z punktu widzenia immunologii molekularnej i komórkowej szczepionka musi spełniać następujące wymagania:
- Szczepionka musi aktywować komórki pomocnicze (makrofagi, komórki dendrytyczne, komórki Langerhansa) zaangażowane w przetwarzanie i prezentację antygenu.
- Musi zawierać epitopy dla komórek T i B, zapewniając niezbędną równowagę odporności humoralnej i komórkowej.
- Powinien być łatwo przetwarzany, a jego epitopy powinny móc oddziaływać z antygenami zgodności tkankowej klasy 1 i/lub klasy II.
- Powinien indukować tworzenie komórek regulatorowych (pomocników T), komórek efektorowych (komórek zabójczych, efektorów T HTZ, komórek tworzących przeciwciała) i komórek pamięci immunologicznej.
Idealna szczepionka musi spełniać dwa podstawowe wymagania: musi być bezpieczna i wysoce skuteczna. Należy ją podać jednorazowo i zapewnić odporność na całe życie 100% zaszczepionych osób. Nie ma jeszcze takich szczepionek. Pomimo ogromnych postępów w ulepszaniu istniejących szczepionek i opracowywaniu nowych leków, czas trwania odporności powstającej po podaniu większości szczepionek jest krótki, nawet w przypadku wielokrotnego podawania tej samej szczepionki. W przypadku niektórych szczepionek jest to tylko 1 rok (Tabela 25). Dane wskazane w tabeli zostały uzyskane przez różnych autorów w inny czas i są dość warunkowe. Należy zauważyć, że u osób zaszczepionych pewien stopień swoistej ochrony utrzymuje się nawet po zaniku krążących przeciwciał.
Tabela 25. Czas trwania odporności (na podstawie miana przeciwciał ochronnych) po szczepieniu pierwotnym
|
Siła odpowiedzi immunologicznej zależy od dwóch głównych czynników: właściwości makroorganizmu i właściwości antygenów użytych do immunizacji. Immunogenność antygenów uzyskanych z patogenów chorób zakaźnych nie jest taka sama. Najbardziej immunogenne są egzotoksyny i antygeny powierzchniowe mikroorganizmów. Immunogenność szczepionki w dużej mierze zależy od tego, jak dobrze dobrane antygeny zostaną użyte do zaprojektowania leku. Jeżeli jego immunogenność jest niewystarczająca, stosuje się nieswoiste immunostymulatory (adiuwanty). W praktyce szczepień jako środki immunostymulujące stosuje się wodorotlenek glinu, fosforan glinu, fosforan wapnia, polioksydonium i nośniki białkowe.
Trudności w stworzeniu wysoce skutecznych szczepionek wiążą się także z charakterystyką makroorganizmu, jego genotypem, fenotypem oraz istnieniem dwóch typów odporności (humoralnej i komórkowej), które są regulowane przez różne subpopulacje komórek pomocniczych (Th1 i Th2). Na odporność poszczepienną składają się dwa rodzaje reakcji immunologicznych: humoralna i komórkowa. Brak krążących przeciwciał nie jest jeszcze dowodem słabej odporności, ale nowe spotkanie z antygenem odpowiedź immunologiczna rozwija się w wyniku pamięci immunologicznej. Ponadto odporność na niektóre typy infekcji opiera się na mechanizmach komórkowych, dlatego szczepionki stosowane w celu zapobiegania tym infekcjom muszą budować odporność komórkową.
Immunogenność szczepionek jest podstawą ich skuteczności. Z reguły korpuskularność szczepionek (żywych, zabitych) zapewnia niezbędną immunogenność, w innych przypadkach często konieczne jest zastosowanie dodatkowych metod w celu zwiększenia immunogenności szczepionek.
Sposoby zwiększania immunogenności szczepionek
- Zastosowanie optymalnego stężenia antygenu.
- Oczyszczanie szczepionek z substancji o niskiej masie cząsteczkowej, które mogą powodować specyficzną lub nieswoistą supresję odpowiedzi immunologicznej.
- Agregacja antygenu metodą wiązania kowalencyjnego i innymi metodami kompleksowania.
- Włączenie maksymalnej liczby epitopów antygenu do szczepionki.
- Sorpcja na substancjach tworzących magazyn antygenów (wodorotlenek glinu, fosforan wapnia itp.).
- Zastosowanie liposomów (emulsja wodno-olejowa).
- Dodatek adiuwantów mikrobiologicznych, roślinnych, syntetycznych i innych.
- Wiązanie słabego antygenu z nośnikiem białkowym (tężec, toksoid błoniczy itp.).
- Włączenie antygenu do mikrokapsułek umożliwiających uwolnienie antygenu określony interwał czas.
10. Poprawa warunków przetwarzania i prezentacji antygenów. Zastosowanie antygenów zgodności tkankowej klasy 1 i 2 lub przeciwciał przeciwko tym antygenom.
Podejścia do tworzenia szczepionek zapewniających powstanie odporności komórkowej i humoralnej są różne. Dzieje się tak na skutek udziału w odpowiedzi immunologicznej dwóch komórek regulatorowych: Th1 i Th2. Istnieje między nimi pewien stopień antagonizmu, chociaż powstają z komórek progenitorowych tego samego typu. Dość trudno jest uzyskać szczepionkę, która indukowałaby odporność komórkową. W wielu przypadkach nie jest możliwe przekształcenie odpowiedzi immunologicznej Th2 na szczepionkę, która stymuluje wytwarzanie przeciwciał, na odpowiedź komórkową Th1.
Niezwykle istotne jest, aby szczepionki indukowały odpowiedź immunologiczną zależną od limfocytów T. W przeciwnym razie odpowiedź będzie krótkotrwała i wielokrotne podanie szczepionki nie spowoduje wtórnej odpowiedzi. Pierwotna i wtórna odpowiedź immunologiczna różnią się od siebie dynamiką powstawania odporności (ryc. 11). Wtórna odpowiedź immunologiczna nie ulega wystarczającej ekspresji, jeśli do immunizacji użyto słabego antygenu, w organizmie obecne są biernie wprowadzone lub aktywnie nabyte przeciwciała, jeśli antygen zostanie podany pacjentowi z niedoborami odporności.
Wtórna odpowiedź immunologiczna charakteryzuje się następującymi cechami:
- Wcześniejszy (w porównaniu z odpowiedzią pierwotną) rozwój reakcji immunologicznych.
- Zmniejszenie dawki antygenu wymaganej do uzyskania optymalnej odpowiedzi.
- Zwiększona siła i czas trwania odpowiedzi immunologicznej.
- Wzmocnienie odporności humoralnej:
– wzrost liczby komórek wytwarzających przeciwciała i przeciwciał krążących;
– aktywacja Th2 i zwiększona produkcja ich cytokin (IL-3, 4, 5, 6, 9, 10, 13, GM-CSF itp.);
– skrócenie okresu powstawania przeciwciał IgM, przewaga przeciwciał 1nSt i IgA;
– zwiększenie powinowactwa przeciwciał.
5. Wzmocnienie odporności komórkowej:
– wzrost liczby swoistych dla antygenu T-killerów i efektorów T HTZ;
– aktywacja Th1 i zwiększona produkcja ich cytokin (IF-γ, FIO, IL-2, GM-CSF itp.);
– zwiększenie powinowactwa receptorów limfocytów T specyficznych dla antygenu.
6. Zwiększenie odporności na infekcje.
Dzięki pamięci immunologicznej organizm nabywa zdolność szybkiego reagowania na wielokrotny kontakt z antygenem. Jest charakterystyczna dla odporności komórkowej i humoralnej i zależy od tworzenia komórek pamięci T i B. Pamięć immunologiczna rozwija się po infekcji lub szczepieniu i utrzymuje się przez długi czas.
W przypadku niektórych infekcji przeciwciała pozostają w surowicy przez dziesięciolecia. Jednakże okres półtrwania najbardziej stabilnej immunoglobuliny wynosi średnio 25 dni. W ten sposób organizm stale ponownie syntetyzuje specyficzną immunoglobulinę.
Czas trwania odporności poinfekcyjnej zależy od właściwości patogenu, dawki zakaźnej, stanu układu odpornościowego, genotypu, wieku i innych czynników. Odporność może być krótkotrwała, np. przy grypie, czerwonce, nawracającej gorączce, dość długotrwała, np. przy wągliku, riketsjozie, leptospirozie, a nawet dożywotnia, np. przy polio, odrze, krztusiec.
Odporność nabyta stanowi dobrą ochronę przed infekcją tym samym patogenem. Jeśli głównym mechanizmem odporności podczas danej infekcji jest efekt neutralizacji, to obecność określonego poziomu krążących przeciwciał wystarczy, aby zapobiec ponownemu zakażeniu.
Aby uzyskać trwałą odporność, szczepionki należy podać 2 lub więcej razy. Szczepienie podstawowe może składać się z kilku dawek szczepionki, odstępy pomiędzy dawkami są ściśle regulowane. Harmonogram szczepień przypominających jest bardziej elastyczny, szczepienie przypominające można przeprowadzić po roku lub nawet po kilku latach.
Odstęp pomiędzy podaniem szczepionki powinien wynosić co najmniej 4 tygodnie. W przeciwnym razie rozwinie się mniej stabilna odporność. I odwrotnie, nieznaczne wydłużenie 4-tygodniowego odstępu może wzmocnić wtórną odpowiedź immunologiczną. Maksymalny wzrost stężenia przeciwciał podczas wtórnej odpowiedzi na szczepionki występuje przy niskich początkowych mianach przeciwciał. Wysoki dotychczasowy poziom przeciwciał uniemożliwia dodatkową produkcję przeciwciał i ich długotrwałe utrwalenie, a w niektórych przypadkach obserwuje się spadek miana przeciwciał.
